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Título: Estudo da atividade hipoglicemiante e antibacteriana de um cianoglicosídeo não cianogênico extraído da Bauhinia pentandra a partir de abordagem in silico
Título em inglês: Antidiabetic and antibacterial activity study of a non cyanogenic cyanglycoside extracted from Bauhinia pentandra by an approach in silico
Autor(es): Farias, Pablo Antonio Maia de
Orientador(es): Fonteles , Marta Maria de França
Palavras-chave: Diabetes Mellitus
Hiperglicemia
Simulação por Computador
Antibacterianos
Ações Farmacológicas
Data do documento: 24-Jun-2016
Citação: FARIAS, P. A. M. ; FONTELES, M. M. F. (2016)
Resumo: A flora brasileira apresenta uma série de espécies com potencial farmacêutico importante, no entanto, apenas uma pequena parte deste arsenal é conhecido. A identificação de substâncias químicas de origem natural é uma realidade, no entanto, o potencial farmacológico destas ainda está aquém do que se poderia fazer. O uso de métodos computacionais pode otimizar a busca por princípios ativos de forma mais efetiva, otimizando tempo e dinheiro, além de proporcionar uma redução no uso de animais de laboratório. A partir de uma substância química isolada da Bauhinia pentandra e denominada (2Z)-[(6S,7S,8R)-8-(β-D-glicopiranosiloxi)-6,7- dihidroxiciclohex-4-en-3-ilideno]etano-nitrila, posteriormente chamada riachin pelos pesquisadores que a isolaram. Na tentativa de se investigar as propriedades farmacológicas desta substância partiu-se de um estudo de predição in silico confrontando os achados com estudos in vitro e in vivo. O objetivo desta pesquisa foi investigar as propriedades farmacológicas da (2Z)-[(6S,7S,8R)-8-(β-D- glicopiranosiloxi)-6,7-dihidroxiciclohex-4-en-3-ilideno]etano-nitrila utilizando-se modelos computacionais de predição. As moléculas que apresentassem o mínimo de 80% de similaridade foram observadas quanto às atividades já relatadas, que levou aos relatos de atividades das substâncias similares sobre microrganismos. A determinação da CIM e da atividade moduladora foi investigada. A estrutura molecular foi analisada através do banco de dados ChEMBL para predição dos possíveis alvos farmacológicos, que apontou a molécula como um provável agente sobre co-transportadores SGLT1 e SGLT2. Estudos in vivo foram iniciados com o objetivo de se analisar a atividade sobre co-transportadores SGLT2, usando-se a dapagliflozina como controle positivo e a riachin como grupo teste em administrações orais e intraperitoneais. Os estudos computacionais indicaram os produtos dos genes SCLC5A1 e SCLC5A2 como prováveis alvos farmacológicos, assim como uma provável atividade antimicrobiana. A CIM da riachin não foi clinicamente significante, no entanto, seu uso concomitante com amicacina diminuiu consideravelmente a CIM deste antibiótico em cepas de P. aeruginosas, o mesmo ocorreu quando associada a clindamicina em cepas de S. aureus. Nos testes in vivo a riachin na administração oral não apresentou efeitos na excreção de glicose, no entanto, a dose de 0,5mg/Kg i.p. apresentou aumento significante na excreção de glicose (p=0,0039), corroborando com os achados in silico. Todas as doses parenterais apresentaram elevação no níveis séricos de creatinina, sem diferenças quanto à dapagliflozina na dose de 0,4mg/Kg, o mesmo ocorreu com os níveis séricos de ureia. Nossos experimentos demonstram que a riachin apresenta um potencial inibidor de co-transportadores SGLT2. Quando associada à determinados antibióticos pode reduzir a CIM destes. A riachin pode ter sido degradada por g β- glicosidases, o que inviabilizaria seu uso por via oral. Os estudos computacionais são ferramentas úteis para a realização de pesquisas farmacológicas.
Abstract: The flora presents a number of species with major pharmaceutical potential, however, only a small part of this arsenal is known. The identification of chemical substances of natural origin is a reality, however, the pharmacological potential of this still falls short of what could be done. The use of computational methods can optimize the search for active ingredients more effectively, optimizing time and money, and provide a reduction in the use of laboratory animals. From an isolated chemical of "Bauhinia pentandra" and called (2Z)-[(6S,7S,8R)-8-(β-d- glicopyranosyloxi)-6,7-dihydroxycyclohex-4-en-3-ylidene]ethane-nitrile, later called riachin by researchers who isolated. In an attempt to investigate the pharmacological properties of this substance left is a study in silico prediction comparing the findings with in vitro and in vivo. The objective of this research was to investigate the pharmacological properties of (2Z)-[(6S,7S,8R)-8-(β-d-glicopyranosyloxi)-6,7-dihydroxycyclohex-4-en-3-ylidene]ethane-nitrile using computational prediction models. Molecules that presented a minimum of 80% of similarity were observed for the previously reported activities, which led to reports of activities of similar substances on microorganisms. The MIC determination and modulatory activity was investigated. The molecular structure was analyzed by ChEMBL database for prediction of potential drug targets, which identified the molecule as a likely agent for co-transporters SGLT1 and SGLT2. In vivo studies were initiated in order to analyze the activity of SGLT2 co-carriers, using the dapagliflozin as a positive control and test group riachin as in oral and Intraperitoneal injection. Computational studies indicated the products of SCLC5A1 and SCLC5A2 genes as likely drug targets, as well as a possible antimicrobial activity. The MIC riachin was not clinically significant, however, concomitant use with amikacin decreased the MIC of this antibiotic in P. aeruginosa strains, the same occurred when associated with clindamycin in strains of S. aureus. In the tests in vivo on oral administration riachin had no effect on the excretion of glucose, however, the dose of 0.5mg / kg i.p. showed a significant increase in glucose excretion (p = 0.0039), corroborating the findings in silico. All parenteral doses showed an increase in serum creatinine, without differences in the dapagliflozin in the dose of 0.4 mg / kg, the same happened with serum urea. Our experiments show that riachin presents a potential inhibitor of SGLT2 co-transporters. When combined with certain antibiotics can reduce these CIM. The riachin may have been degraded by g β-glycosidases, which would make its use orally. The computational studies are useful tools for performing pharmacological research.
Descrição: FARIAS, P. A. M. Estudo da atividade hipoglicemiante e antibacteriana de um cianoglicosídeo não cianogênico extraído da Bauhinia pentandra a partir de abordagem in silico. 2016. 111 f. Tese (Doutorado em Desenvolvimento e Inovação Tecnológica em Medicamentos) - Faculdade de Medicina, Universidade Federal do Ceará, Fortaleza, 2016.
URI: http://www.repositorio.ufc.br/handle/riufc/20129
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