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Título: Mucosite oral induzida por 5-fluorouracil em hamsters persiste após o bloqueio farmacológico da via dos leucotrienos
Título em inglês: Oral mucosite induced by 5-fluorouracilil in hamsters persists after pharmacological lock of the leukotrienes via
Autor(es): Silva, Viviane Carvalho
Orientador(es): Freitas, Marcos Rabelo
Palavras-chave: Leucotrienos
Araquidonato Lipoxigenases
Araquidonato 5-Lipoxigenase
Estomatite
Fluoruracila
Data do documento: 28-Jul-2017
Citação: FREITAS, M. R. Mucosite oral induzida por 5-fluorouracil em hamsters persiste após o bloqueio farmacológico da via dos leucotrienos. 2017. 116 f. Tese (Doutorado em Ciências Médico-Cirúrgicas) - Faculdade de Medicina, Universidade Federal do Ceará, Fortaleza, 2017.
Resumo: A mucosite oral (MO) é um importante efeito adverso em pacientes submetidos ao tratamento do câncer. Sua fisiopatologia ainda não está totalmente esclarecida e causa desconforto e interrupções do tratamento contribuindo para um pior prognóstico. A relação da via da cicloxigenase-2 (COX-2) com a MO por quimioterápicos é conhecida, mas o papel dos leucotrienos (outro metabólito do ácido araquidônico e um dos atores nos processos inflamatórios da mucosa gastrointestinal) não está determinado. Foi realizado estudo experimental de MO induzida por 5-fluorouracil (5-FU), em hamsters, para investigar a participação, dos cisteinil leucotrienos (cys-LT) na sua fisiopatologia. O estudo teve duas partes: 1° experimento: quatro grupos controles 1) 5-FU: animais submetidos à mucosite oral; 2) SAL: animais não submetidos à mucosite oral ou controle normal; 3) TM: animais submetidos apenas trauma mecânico (escoriações nas mucosas jugais) e 4) CLX (grupo tratamento padrão): animais com MO que receberam celecoxibe (7,5 mg/kg/dia; intra peritoneal) 1 hora antes das administrações de 5-FU e, diariamente até o décimo dia do experimento) e três grupos tratamento: animais submetidos a MO e bloqueio dos cys-LT por montelucaste (MTK) (10 ou 20 ou 40 mg/Kg/dia/10 dias; via oral por gavagem). 2o experimento: os grupos controles utilizados foram os mesmos do 1° experimento, com exceção do grupo CLX e grupo tratamento com bloqueio da cascata de síntese de leucotrienos por MK886 (inibidor da síntese da 5-lipoxigenase) (3mg/kg/dia; intraperitoneal) por 4 dias, administrado 1 hora antes das administrações de 5-fluorouracil e, diariamente, até o 4° dia experimental. Em ambos experimentos os animais foram eutanasiados no 10° dia e realizadas análises macroscópicas das mucosas jugais, além de avaliação histopatológica para hematoxilina-eosina, avaliação imunoistoquímica para iNOS2, COX-2, IL1-β, TNF-α e IL10 para todos os grupos experimentais e dosagem de mieloperoxidade para os animais do 2° experimento. Montelucaste apresentou uma proteção parcial na dose de 40mg/kg/dia na avaliação macroscópica, mas nas demais doses administradas não houve proteção. O MK886 não protegeu macroscopicamente a evolução da MO por 5-fluorouracil. A atividade da mieloperoxidase não foi reduzida pelo uso de MK886 por quatro dias. Montelucaste ou MK886 foram incapazes de proteger os animais da MO na avaliação histopatológica por hematoxilina-eosina, e incapaz de reduzir a expressão de iNOS2, COX-2 e IL1-β. Mas montelucaste e MK886 diminuíram a expressão de TNF-α em todas as doses utilizadas. Montelucaste promoveu a diminuição da expressão de IL10 na dose 40mg/kg/dia. O bloqueio da COX-2 reduziu a expressão de iNOS2, COX-2, IL1-β e TNF-α, mas foi incapaz de promover diminuição da expressão de IL10. Diferindo da via da COX-2, a via dos leucotrienos não é relevante na fisiopatologia no modelo de mucosite oral induzida por 5-flourouracil. Entretanto, o seu efeito sobre o TNF-α sugere uma ação moduladora especificamente sobre esta citocina.
Abstract: Oral mucositis (OM) is an important adverse effect in patients undergoing cancer treatment. Its pathophysiology is still not fully understood and causes discomfort and treatment interruptions, contributing to a worse prognosis. The relationship of the cyclooxygenase-2 (COX-2) pathway with the MO to chemotherapeutic agents is known, but the role of leukotrienes (another arachidonic acid metabolite and one of the actors in inflammatory processes of the gastrointestinal mucosa) is not determined. An experimental study of 5-fluorouracil induced OM in hamsters was conducted to investigate the participation of cysteinyl leukotrienes (cys-LT) in their pathophysiology. The study had two parts: 1st experiment: four control groups 1) 5-FU: animals submitted to oral mucositis; 2) SAL: animals not submitted to oral mucositis or normal control; 4) CLX (standard treatment group): animals with OM who received celecoxib (7.5 mg/kg/day, intraperitoneal) 1 hour before the administration of 5-fluorouracil, and daily until the tenth day) and three treatment groups: animals with OM and montelukast (MTK) cys-LT blockade (10 or 20 or 40 mg/kg/day/10 days; orally by gavage). The controls groups used were the same as those of the 1st experiment, except for the CLX group and the treatment group had blocked the leukotriene synthesis cascade by MK886 (inhibitor of 5-lipoxygenase synthesis) (3mg/kg/day; intraperitoneal) for 4 days, given 1 hour before 5-fluorouracil administrations and daily until the 4th experimental day. In both experiments the animals were euthanized on the 10th day and macroscopic analysis of the jugal mucosa was performed, as well as histopathological evaluation for hematoxylin-eosin, immunohistochemical evaluation for iNOS2, COX-2, IL1-β, TNF-α and IL10 for all experimental groups and dosage of myeloperoxidase for the animals of the 2nd experiment. Montelukast presented partial protection at a dose of 40mg/kg/day in the macroscopic evaluation, but in the other doses administered there was no protection. MK886 did not macroscopically protect the progression of OM by 5-fluorouracil. Myeloperoxidase activity was not reduced by the use of MK886 for four days. Montelukast or MK886 were unable to protect the animals from OM in the histopathological evaluation by hematoxylin-eosin, and unable to reduce the expression of iNOS2, COX-2 and IL1-β. But montelukast and MK886 decreased TNF-α expression at all doses used. Montelukast promotes a decrease in IL-10 expression at a dose of 40mg/kg/day. COX-2 blockade reduced the expression of iNOS2, COX-2, IL-1β and TNF-α, but was unable to induce decreased expression of IL10. Differing from the COX-2 pathway, the leukotriene pathway is not relevant in the pathophysiology of the 5-fluorouracil induced oral mucositis model. However, its effect on TNF-α suggests a modulating action specifically on this cytokine.
URI: http://www.repositorio.ufc.br/handle/riufc/24914
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