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Título: Ações farmacológicas da ser-thr-lys-guanilina em sistema de perfusão de rim isolado de rato
Título em inglês: Pharmacological actions of ser-thr-lys-guanilina in isolated perfused rat kidney
Autor(es): Sousa, Ticiana Meireles
Orientador(es): Monteiro , Helena Serra Azul
Palavras-chave: Natriuréticos
Insuficiência Renal
Guanilato Ciclase
Data do documento: 2008
Citação: SOUSA, T. M. (2005)
Resumo: A guanilina e a uroguanilina foram recentemente descobertas, respectivamente, no intestino e na urina, (Currie et al., 1992; Hamra et al., 1993). Fazem parte da família de peptídeos que ativam a guanilato ciclase de membrana (GC-C), aumentando os níveis intracelulares de cGMP (Schulz et al., 1990). Estão presentes em diversos tecidos, como respiratório, linfonodos, testículos, cérebro e medula adrenal (Field et a.l., 1978; Forte et al., 1988, 1989; Hamra et al., 1993; Schulz et al., 1992). Foi comprovado que adicionando uma lisina na porção N-terminal, obtêm-se um análogo mais estável e potente que a guanilina. O objetivo desse estudo é pesquisar os efeitos renais de um novo análogo, ser-thr-lys-guanilina em sistema de perfusão. Os rins foram perfundidos com a solução de Krebs-Henseleit modificada com 6g% de albumina bovina. Os dados foram comparados através de teste t de Student e ANOVA, com significância p<0,05. Na dose de 0,1 µg/mL, esse peptídeo apresentou efeitos similares aos da uroguanilina, na dose de 0,5 µg/mL, em todos os parâmetros testados. Ambas causaram aumento na pressão de perfusão (PP: de 101,5±3,7 para 111±2,9mmHg; de 101,2±2,6 para 113,4±2,5mmHg), no fluxo urinário (FU: de 0,158±0,016 para 0,223±0,01 mL.g-1.min-1; de 0,16±0,016 para 0,226±0,2mL.g-1.min-1) e diminuição no transporte tubular total e proximal de sódio (%TNa+: de 0,774±0,06 para 0,724±0,035; de 0,735±0,065 para 0,773±0,084), potássio (%TK+: de 66,89±2,77 para 47,29±3,34; de 63,54±3,82 para 42,54±8,14) e cloreto (%TCl-: de 85,69±1,19 para 73,59±2,63). Esses resultados foram similares aos previamente descritos após a administração da toxina termo-estável da Escherichia coli (STa), guanilina, uroguanilina e lys-guanilina no mesmo sistema (Lima et al., 1992; Fonteles et al., 1996 e 1998). A dose maior (1 µg/mL) causou ação antidiurética (FU: de 0,165±0,004 para 0,111±0,009mL.g-1.min-1) e nenhum efeito sobre o transporte de sódio, embora a diminuição na reabsorção tubular de potássio (%TK+: de 72,29±1,2 para 49,73±6,75) e cloreto (%TCl-: de 85,96±0,79 para 81,9±1,47) continuassem presentes. Nesta dose, não apenas bloqueou o efeito diurético da uroguanilina, como continuou causando um efeito antidiurético significativo (FU: de 0,168±0,004 para 0,116±0,006). No entanto, não foi capaz de bloquear os efeitos natriuréticos da uroguanilina (%TNa+: de 85,35±2,55 para 79,92±1,05). O mecanismo de ação renal preciso dos peptídeos da família das guanilinas ainda não foi completamente esclarecido. Sabe-se que esses peptídeos se ligam aos receptores GC-C (Schulz et al., 1990), porém há indícios de que existam outras vias de ação renal, independentes desse receptor. Há ainda a possibilidade de que haja duas entidades agindo de modo antagônico no sistema. Talvez haja a necessidade de isolá-los. A descoberta dos peptídeos da família das guanilinas promoveu avanços significativos na compreensão da regulação endógena dos transportes de água e eletrólitos. O completo esclarecimento do seu mecanismo de ação renal oferece perspectivas reais para o tratamento de doenças como a hipertensão arterial.
Abstract: Guanylin and uroguanylin are members of a family of peptides that stimulates cGMP production in several organic tissues, as intestine, kidney, airway, linfonodes, testis, brain and adrenal medulla (Field et a.l., 1978; Forte et al., 1988, 1989; Hamra et al., 1993; Schulz et al., 1992). Their 15 amino acid structures have been identified from rat intestine and opossum urine, respectively (Currie et al., 1992; Hamra et al., 1993), and they seem to be the link between intestine and kidney functions in controling blood pressure, as the “intestinal natriuretic hormone” suggested by some authors (Carey, 1978; Lennane et al., 1975). It was demonstrated that a Lysine-1 analog of guanylin is a more potent natriuretic and kaliuretic peptide. The aim of this study was to evaluate the renal effects of a novel analog of guanylin: ser-thr-lys-guanylin. Its effects were examined using isolated perfused kidneys from Wistar rats. All experiments were preceded by a 30 minutes internal control period and an external control group (C), in which the kidneys were perfused only with Krebs-Henseleit solution containing 6g% of a previously dialysed bovine albumine serum. The data was analyzed by Student t-test and ANOVA. The level of significance was set at p<0,05. Ser-thr-lys-guanylin, at the lowest dose (0.1 µg/mL) and uroguanylin (0.5µg/mL) caused similar effects. Both groups were able to increase perfusion presure (PP: 101.5±3.7 to 111±2.9mmHg; 101.2±2.6 to 113.4±2.5 mmHg), urinary flow (UF: 0.158±0.016 to 0.223±0.019 mL.g-1.min-1; 0.16±0.016 to 0.226±0.2mL.g-1.min-1) and to decrease sodium (%TNa+: 0.774±0.06 to 0.724±0.035; 0.735±0.065 to 0.773±0.084), potassium (%TK+: 66.89±2.77 to 47.29±3.34; 63.54±3.82 to 42.54±8.14) and cloride (%TCl-: 85.69±1.19 to 73.59±2.63) tubular reabsorption. Similar effects were also found in response to the Escherichia coli heat-stable enterotoxin (STa), guanylin, uroguanylin and lys-guanylin in the same system (Lima et al., 1992; Fonteles et al., 1996 e 1998). However, a greater dose (1µg/mL), not only caused signifcantly decrease in the urinary flow (UF: 0.165±0.004 to 0.111±0.009 mL.g-1.min-1), but was also able to block the diuretic effects of uroguanylin (UF: 0.168±0.004 to 0.116±0.006 mL.g-1.min-1), although it still decreased potassium (%TK+: 72.29±1.2 to 49.73±6.75) and cloride(%TCl-: 85.96±0.79 to 81.9±1.47) tubular reabsorption. The precise renal mecanism of action of this family of peptides has not yet been fully elucidated. Deletion of GC-C genes in transgenic mice reveals that intestinal fluid secretion responses to STa are completely lost (Schulz et al., 1997 & Mann et al., 1997), but the natriuretic responses to STa and uroguanylin are retained (Carrithers et al., 1999), suggesting that other receptors are envolved. There is a possibility that there are to peptides causing antagonic effects. Further isolation may be necessary. Further studies are required to elucidate the specific renal mechanism of action of this new peptide. The discovery of guanylin and its family has promoted significant advances in the understanding of endogenous control of salt, water and eletrolites. The study of its analogs in perfused rat kidneys could help in elucidating their specific renal mecanism of action and bring great perspectives in the control of blood pressure.
Descrição: SOUSA, Ticiana Meireles. Ações farmacológicas da ser-thr-lys-guanilina em sistema de perfusão de rim isolado em rato. 2005. 122 f. Dissertação (Mestrado em Farmacologia) - Universidade Federal do Ceará. Faculdade de Medicina, Fortaleza, 2005.
URI: http://www.repositorio.ufc.br/handle/riufc/2637
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