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Title in Portuguese: Estudos dos mecanismos de ação de 2 derivados semissintéticos obtidos da moringa oleifera em ensaio pré-clinicos de dor na ATM de ratos
Title: Mechanisms of action of 2 semisynthetic derivatives obtained from moringa oleifera in preclinical rat ATM pain testing
Author: Vasconcelos, Germana Greicy
Advisor(s): Moraes, Maria Elisabete Amaral de
Co-advisor(s): Chaves, Hellíada Vasconcelos
Keywords: Moringa oleifera
Articulação Temporomandibular
Nociceptividade
Receptores Opioides
Issue Date: 29-Aug-2019
Citation: VASCONCELOS, G. G. Estudos dos mecanismos de ação de 2 derivados semissintéticos obtidos da moringa oleifera em ensaio pré-clinicos de dor na ATM de ratos. 2019. 56 f. Dissertação (Mestrado em Ciências Médico-Cirúrgicas) - Faculdade de Medicina, Universidade Federal do Ceará, Fortaleza, 2019.
Abstract in Portuguese: Introdução: As disfunções temporomandibulares (DTMs), que representam a segunda causa de dor orofacial na prática clínica, compreendem um grupo heterogêneo de desordens musculoesqueléticas que envolvem a articulação temporomandibular (ATM). Os fármacos mais utilizados são os AINES, porém a evidência da eficácia destas drogas no tratamento da DTM é muito limitada, e o seu uso continuado pode causar uma série de efeitos colaterais indesejáveis. Nas últimas décadas tem crescido o interesse na bioprospecção de substâncias derivadas de plantas nativas. Moringa oleifera adapta-se especialmente bem ao clima semiárido da região Nordeste do Brasil. Estudos têm demonstrado a capacidade dos isotiocianatos (ITCs) derivados da M. oleifera em inibir o processo inflamatório. No grupo de pesquisa desenvolveu 3 compostos semisintéticos, que gerou o depósito de 3 patentes, obtidos a partir de um composto extraído das flores da M. oleifera. Ainda, estudo demostrou que esses compostos não apresentam toxicidade sistêmica e mostraram propriedades antinociceptiva e anti-inflamatória. Objetivo: Avaliar o mecanismo de ação antinociceptivo e anti-inflamatório de dois compostos semissintéticos MC-D7 e MC-D9 obtidos a partir do isoticianato MC-1 isolado das flores de M. oleifera na ATM de ratos. Materiais e Métodos: Foram utilizados ratos Wister machos (peso de 180-240g), tratados por via oral com solução salina, MC-D7 (1 μg/kg) e MC-D9 (1ηg/kg). Após 60 min. foi aplicada injeção intra-articular de solução salina (50 μL, 0,9%) no grupo controle ou formalina (50 μL, 1,5%) na ATM esquerda. A resposta nociceptiva foi avaliada pela quantidade de vezes (em seg.) do ato de coçar a região da ATM esquerda e as vezes que ergueu a cabeça de forma reflexiva no período de 45 min. Ademais, foi testado o papel dos receptores opioides centrais, da enzima hemioxigenase-1 (HO-1) e da via NO/GMPc/PKG/K+ATP no mecanismo de ação antinociceptiva de MC-D7 e MC-D9. O comportamento nociceptivo foi avaliado por 45 min. Para investigar a participação de HO-1/GMPc/PKG/K+ATP e da via NO/GMPc/PKG/K+ATP, utilizaram-se os inibidores ZnPP-IX, aminoguanidina, ODQ, KT5823 e glibenclamida, 30 min antes da administração de MC-D7 (1μg/kg) ou MC-D9 (1ηg/kg), respectivamente. Para estudar os receptores opioides, ratos foram pré-tratados (15 min) com injeção intratecal do inibidor não seletivo naloxona do receptor opioides μ. Resultados e Discussão: O tratamento com MC-D7 1 μg/kg e MC-D9 1 ηg/kg diminuíram significativamente o resultado comportamental nociceptivo quando comparado ao grupo formalina. O inibidor de iNOS aminoguanidina, ODQ e glibenclamida reverteram o efeito antinociceptivo de MC-D9, porém KT 5823 não reverteu efeito antinociceptivo da MC-D9 na hipernocicepção da ATM induzida pela formalina. O inibidor específico da HO-1 (ZnPP-IX) reverteu o efeito antinociceptivo do MC-D7 na hipernocicepção da ATM induzida por formalina, quando comparado ao grupo MC-D7; ODQ reverteu o efeito MC-D7, quando comparado ao grupo MC-D7 sozinho; KT5823 e a glibenclamida não reverteram o efeito antinociceptivo do MC-D7 na hipernocicepção da ATM induzida pela formalina. O antagonista não-seletivo dos receptores opioides naloxona não reverteu o efeito do MC-D7 e MC-D9 de forma estatisticamente significativa, quando comparado aos grupos MC-D7 e MC-D9, respectivamente. O inibidor seletivo da hemeoxigenase-1 (HO-1) ZnPP-IX não reverteu o efeito antinociceptivo do MC-D9 quando comparado com o grupo MC-D9. Conclusão: Os mecanismos envolvidos no efeito antinociceptivo de MC-D7 age perifericamente pela via HO-1/GMPc e MC-D9 age também perifericamente pela via óxido nítrico NO/GMPc/K+ ATP.
Abstract: Introduction: Temporomandibular disorders (TMDs), which represent the second cause of orofacial pain in clinical practice, comprise a heterogeneous group of musculoskeletal disorders involving the temporomandibular joint (TMJ). The most commonly used drugs are NSAIDs, but evidence of their efficacy in treating TMD is very limited, and their continued use can cause a number of undesirable side effects. Interest in the bioprospecting of substances derived from native plants has increased in recent decades. Moringa oleifera adapts especially well to the semiarid climate of northeastern Brazil. Studies have shown the ability of M. oleifera-derived isothiocyanates (ITCs) to inhibit the inflammatory process. In the research group developed 3 semisynthetic compounds, which generated the deposit of 3 patents, obtained from a compound extracted from the flowers of M. oleifera. Also, a study showed that these compounds do not present systemic toxicity and showed antinociceptive and anti-inflammatory properties. Objective: To evaluate the antinociceptive and anti-inflammatory mechanism of action of two semisynthetic compounds MC-D7 and MC-D9 obtained from MC-1 isoticianate isolated from M. oleifera flowers in the rat TMJ. Materials and Methods: Male Wister rats (weight 180-240g), orally treated with saline, MC-D7 (1 μg / kg) and MC-D9 (1ηg / kg) were used. After 60 min Intra-articular saline injection (50 μL, 0.9%) was applied to the control or formalin group (50 μL, 1.5%) in the left TMJ. Nociceptive response was assessed by the number of times (in seconds) of scratching the left TMJ region and the times that the head was reflexively raised within 45 min. In addition, the role of central opioid receptors, hemoxygenase-1 (HO-1) and NO / GMPc / PKG / K + ATP pathway in the antinociceptive mechanism of action of MC-D7 and MC-D9 was tested. Nociceptive behavior was evaluated for 45 min. To investigate the participation of HO-1 / GMPc / PKG / K + ATP and the NO / GMPc / PKG / K + ATP pathway, inhibitors ZnPP-IX, aminoguanidine, ODQ, KT5823 and glibenclamide were used 30 min before administration of MC-D7 (1μg / kg) or MC-D9 (1ηg / kg), respectively. To study opioid receptors, rats were pretreated (15 min) with intrathecal injection of naloxone opioid receptor inhibitor μ. Results and Discussion: Treatment with MC-D7 1 μg / kg and MC-D9 1 ηg / kg significantly decreased nociceptive behavioral outcome when compared to formalin group. The iNOS inhibitor aminoguanidine, ODQ and glibenclamide reversed the antinociceptive effect of MC-D9, but KT 5823 did not reverse the antinociceptive effect of MC-D9 on formalin-induced TM hypernociception. The HO-1 specific inhibitor (ZnPP-IX) reversed the antinociceptive effect of MC-D7 on formalin-induced TMJ hypernociception when compared to the MC-D7 group; ODQ reversed the MC-D7 effect when compared to the MC-D7 group alone; KT5823 and glibenclamide did not reverse the antinociceptive effect of MC-D7 on formalin-induced TMJ hypernociception. The non-selective opioid receptor antagonist naloxone did not reverse the effect of MC-D7 and MC-D9 statistically significantly when compared to MC-D7 and MC-D9, respectively. The selective hemeoxygenase-1 (HO-1) inhibitor ZnPP-IX did not reverse the antinociceptive effect of MC-D9 when compared to the MC-D9 group. Conclusion: The mechanisms involved in the antinociceptive effect of MC-D7 act peripherally via the HO-1 / cGMP pathway and MC-D9 also act peripherally via the NO / GMPc / K + ATP pathway. Keywords: Moringa oleifera; ear-jaw articulation; nociception; opioid receptors
URI: http://www.repositorio.ufc.br/handle/riufc/45852
metadata.dc.type: Dissertação
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