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http://repositorio.ufc.br/handle/riufc/81308
Tipo: | Tese |
Título: | Atividade do celecoxibe em modelo de neuroinflamação: avaliação de parâmetros comportamentais, inflamatórios, oxidativos e repercussões em astrócitos e células PC12 |
Título em inglês: | Celecoxib activity in a neuroinflamation model: evaluation of behavioral, inflammatory, oxidative parameters and repercussions in astrocytes and PC12 cells |
Autor(es): | Silva, Daniel Moreira Alves da |
Orientador: | Sousa, Francisca Cléa Florenço de |
Coorientador: | Sampaio, Tiago Lima |
Palavras-chave em português: | Doenças Neuroinflamatórias;Depressão;Ansiedade;Células PC12 |
Palavras-chave em inglês: | Neuroinflammatory Diseases;Depression;Anxiety;PC12 Cells |
CNPq: | CNPQ::CIENCIAS BIOLOGICAS::FARMACOLOGIA |
Data do documento: | 2025 |
Citação: | SILVA, Daniel Moreira Alves da. Atividade do celecoxibe em modelo de neuroinflamação: avaliação de parâmetros comportamentais, inflamatórios, oxidativos e repercussões em astrócitos e células PC12. 2025. Tese (Doutorado em Farmacologia) – Faculdade de Medicina, Universidade Federal do Ceará, Fortaleza, 2025. Disponível em: http://www.repositorio.ufc.br/handle/riufc/ 81308. Acesso em: 16 jun. 2025. |
Resumo: | A depressão e ansiedade são amplamente reconhecidas como alguns dos problemas de saúde mental mais urgentes. A neuroinflamação, seus marcadores de estresse oxidativo e o papel de células do sistema nervoso central (SNC) são personagens importantes na etiologia das doenças neuropsiquiátricas. Nessa perspectiva, emerge a busca por novos candidatos para a farmacoterapia através de um posicionamento de drogas já bem caracterizadas. Assim, surge o celecoxibe (CLX) como droga promissora já que estudos clínicos vêm demonstrando eficácia em seu uso no tratamento de doenças psiquiátricas, sem definir os mecanismos envolvidos. O objetivo deste trabalho foi avaliar os efeitos do CLX sobre comportamentos, parâmetros inflamatórios, oxidativos e alterações celulares em modelos experimentais de neuroinflamação induzida por LPS. Foram utilizados camundongos C57BL/6 expostos por 10 dias a injeções intraperitoneais de LPS 0,5 mg/kg e tratados por via oral com CLX 20 mg/kg ou escitalopram 10 mg/kg do 6º ao 10º dia. Foram realizados testes comportamentais de avaliação da atividade locomotora (campo aberto), preditivos de comportando tipo-depressivo (nado forçado, preferência por sacarose, splash test), tipo-ansioso (placa perfurada, labirinto em cruz elevada) e avaliação da memória (labirinto em Y). Foram mensuradas IL-1β, IL-6, TNF e marcadores de estresse oxidativo (nitrito, TBARS e GSH) no hipocampo e córtex pré-frontal. Nos ensaios in vitro, astrócitos e células PC12 foram desafiadas por LPS 50µg/ml e tratadas com CLX 62,5 e 31,2 µg/mL. Foram realizadas avaliações de viabilidade por redução do MTT, dos mecanismos de morte celular por marcação de Iodeto de Propídio e Anexina V, de alterações morfológicas por meio de microscopia eletrônica de varredura, da produção de espécies reativas de oxigênio (ensaio com DCF) e do potencial transmembrânico mitocondrial (ensaio com Rodamina). Os resultados mostraram que CLX proporcionou melhora neurocomportamental, diminuição de espécies reativas de oxigênio (EROs) e neuroinflamação. CLX reduziu a morte astrócitos e células PC12, assim como reverteu alterações morfológicas promovidas por LPS. CLX reverteu a disfunção mitocondrial de astrócitos e diminuiu a produção de EROs em ambos os tipos celulares. Dessa forma, as repercussões neurocomportamentais e celulares da neuroinflamação e mecanismos de atuação do CLX foram melhor compreendidas, apontando um caminho promissor para a droga no tratamento dos transtornos de humor. |
Abstract: | Depression and anxiety are widely recognized as some of the most urgent mental health problems. Neuroinflammation, its oxidative stress markers, and the role of central nervous system (CNS) cells are important factors in the etiology of neuropsychiatric diseases. From this perspective, the search for new candidates for pharmacotherapy emerges through the repositioning of already well-characterized drugs. Thus, celecoxib (CLX) appears as a promising drug, as clinical studies have demonstrated its efficacy in the treatment of psychiatric disorders, although the mechanisms involved have not been defined. The objective of this work was to evaluate the effects of CLX on behavior, inflammatory and oxidative parameters, and cellular alterations in experimental models of LPS-induced neuroinflammation. C57BL/6 mice were exposed for 10 days to intraperitoneal injections of LPS 0.5 mg/kg and treated orally with CLX 20 mg/kg or escitalopram 10 mg/kg from the 6th to the 10th day. Behavioral tests were performed to assess locomotor activity (open field), predictive of depression-like behavior (forced swim, sucrose preference, splash test), anxiety-like behavior (hole board, elevated plus maze), and memory assessment (Y-maze). IL-1β, IL-6, TNF, and oxidative stress markers (nitrite, TBARS, and GSH) were measured in the hippocampus and prefrontal cortex. In in vitro assays, astrocytes and PC12 cells were challenged with LPS 50 µg/mL and treated with CLX 62.5 and 31.2 µg/mL. Viability was assessed by MTT reduction, mechanisms of cell death by Propidium Iodide and Annexin V staining, morphological alterations by scanning electron microscopy, production of reactive oxygen species (DCF assay), and mitochondrial membrane potential (Rhodamine assay). The results showed that CLX provided neurobehavioral improvement, reduction of reactive oxygen species (ROS), and neuroinflammation. CLX reduced astrocyte and PC12 cell death, as well as reversed morphological alterations induced by LPS. CLX also reversed mitochondrial dysfunction in astrocytes and decreased ROS production in both cell types. Therefore, the neurobehavioral and cellular repercussions of neuroinflammation and the mechanisms of CLX action were better understood, indicating a promising pathway for this drug in the treatment of mood disorders. |
URI: | http://repositorio.ufc.br/handle/riufc/81308 |
ORCID do(s) Autor(es): | https://orcid.org/0000-0002-2349-8345 |
Currículo Lattes do(s) Autor(es): | http://lattes.cnpq.br/8396292622731497 |
ORCID do Orientador: | https://orcid.org/0000-0002-9140-1795 |
Currículo Lattes do Orientador: | http://lattes.cnpq.br/1180465052181572 |
Currículo Lattes do Coorientador: | http://lattes.cnpq.br/4155623016673869 |
Tipo de Acesso: | Acesso Aberto |
Aparece nas coleções: | PPGF - Teses defendidas na UFC |
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