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Title in Portuguese: Bioprospecção de compostos isolados de Combretum fruticosum com potencial antiproliferativo em células tumorais in vitro
Title: Bioprospection of compounds isolated from Combretum fruticosum with antiproliferative potential in tumor cells in vitro
Author: Moura, Andrea Felinto
Advisor(s): Moraes Filho, Manoel Odorico de
Co-advisor(s): Araújo, Ana Jérsia
Keywords: Lignanas
Combretum
Autofagia
Antineoplásicos
Issue Date: 2015
Citation: MOURA, A. F. Bioprospecção de compostos isolados de Combretum fruticosum com potencial antiproliferativo em células tumorais in vitro. 2015. 93 f. Dissertação (Mestrado em Farmacologia) - Universidade Federal do Ceará. Faculdade de Medicina, Fortaleza, 2015.
Abstract in Portuguese: A utilização de substâncias derivadas de produtos naturais tem crescido com o passar dos anos, formando a base dos produtos terapêuticos. As lignanas são moléculas com amplo uso farmacêutico, o que tem despertado interesse na pesquisa e busca de novos fármacos no tratamento de doenças. Muito interesse tem sido focado na sua eficácia como agente antineoplásico. Com isso, o objetivo desse trabalho foi avaliar o potencial anticâncer in vitro de compostos isolados a partir do extrato etanólico dos talos da Combretum fruticosum, bem como, estudar os possíveis mecanismos de ação da trachelogenina, uma lignana do tipo dibezilbutirolactona, em células de câncer colorretal (HCT-116). O fracionamento do extrato etanólico da C. fruticosum resultou no isolamento de sete compostos: três triterpenos, duas misturas dos esteroides β-sitosterol e estigmasterol e duas lignanas. Dentre eles, a trachelogenina mostrou maior atividade citotóxica, apresentando valores de CI50 que variaram de 0,8 a 32,4 µM em células tumorais de glioblastoma (SF-295) e leucêmicas (HL-60), respectivamente, após 72 horas de incubação. Enquanto que, para células não tumorais (3T3-L1 e CMSP) esses valores foram maiores que 64,3 µM. O perfil antiproliferativo em diferentes períodos de incubação foi realizado em células SF-295 e HCT-116. O efeito citotóxico em células SF-295 foi observado apenas após 72 horas de incubação, enquanto que, em células HCT-116, esse efeito foi observado após 48 horas, sendo intensificados após 72 horas de incubação. Diante desses resultados, em células HCT-116, a análise do perfil do ciclo celular, integridade de membrana, externalização da fosfatidilserina e expressão de proteínas relacionadas ao processo de morte celular por apoptose não apresentou alterações significativas, sugerindo que o efeito antiproliferativo desta lignana não está relacionado com processos de morte por apoptose e/ou necrose. A autofagia parece estar envolvida no mecanismo antiproliferativo da trachelogenina, visto que foi possível verificar um aumento do número e do tamanho de organelas vesiculares ácidas (AVOs) bem como um aumento da expressão de proteínas recrutadas durante a autofagia (LC3 A e B II e Beclina-1) nas células tratadas com a trachelogenina, embora não pareça ser o único processo envolvido. Logo, podemos concluir que a trachelogenina apresentou potente atividade anticâncer in vitro, e este efeito pode estar relacionado com a indução da autofagia. No entanto, outros testes devem ser realizados para confirmar as propostas acima apresentadas e para uma melhor avaliação do mecanismo de ação e do potencial terapêutico desta molécula.
Abstract: The use of substances from natural products has grown over the years, being the basis of therapeutic products. Lignans are molecules with large pharmaceutical use, which has aroused interest in search of new drugs to treat diseases. Much interest has been focused on their effectiveness as an antineoplastic agent. Thus, the aim of this study was to evaluate the in vitro anticancer potencial of compounds isolated from ethanolic extract of Combretum fruticosum, as well as, to study the possible mechanisms of action of a dibenzylbutyrolactone type lignan, trachelogenin, in colorectal cancer cells. The fractionation of the ethanolic extract of C. fruticosum resulted in the isolation of seven compounds: three triterpenes, two mixtures of β-sitosterol and stigmasterol steroids and two lignans Among them, the lignan, trachelogenin showed higher cytotoxic activity, with IC50 values ranging from 0.8 to 32.4 µM in glioblastoma (SF-295) and leukemic (HL-60) cells, respectively. While in normal cells (3T3-L1 and PBMC cells) the IC50 values were greater than 64.3 µM. The antiproliferative profile of different times of incubation was performed in SF-295 and HCT-116 cells. The cytotoxic effect on SF-295 cells was only observed after 72 hours of incubation, whereas in HCT-116 cells, this effect was observed after 48 hours, and it was enhanced after 72 hours of incubation. Before these results, analyzing cell cycle profile, membrane integrity, phosphatidylserine externalization and expression of proteins related to cell death by apoptosis in HCT-116 cells, it was not observed significantly changed, suggesting that the antiproliferative effect of this lignan is not related to mechanisms of cell death such as apoptosis and/or necrosis. Autophagy seems to be one of the cell death mechanisms involved in the antiproliferative effect of trachelogenin, because we observed an increase on number and size of acidic vesicular organelles (AVO) as well as the expression of proteins recruited during autophagy (LC3 A and B-II and Beclin-1) in cells treated with trachelogenin, although this seems not to be the only process involved. Therefore, we conclude that trachelogenin showed potent antitumor activity in vitro, and this effect may be related to the induction of autophagy. However, further tests should be conducted to confirm these proposals and to evaluate its mechanism of action and the therapeutic potential of this molecule better.
URI: http://www.repositorio.ufc.br/handle/riufc/11263
metadata.dc.type: Dissertação
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