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Título: Investigação da Atividade de Complexos Inorgânicos Inibidores da trans-2-enoil redutase
Título em inglês: Research Activity of the Complex Inorganic inhibitors trans-2-enoyl reductase
Autor(es): Sales, Francisco
Orientador(es): Moreira , Ícaro
Palavras-chave: Tuberculose
Simulação Computacional
Química bioinorgânica
QUIMICA INORGANICA
Data do documento: 10-Abr-2008
Citação: SALES, F.A.M (2008)
Resumo: A tuberculose tem sido uma das principais causas de morte no Mundo. Infelizmente, não existem ainda novas drogas disponíveis, o que tem desestimulado a investigação neste campo. Neste trabalho, preparou-se novos metalo-compostos baseado no sistema Na3[Fe(CN)5L].H2O, sendo L = oxadiazois, hidrazonas ou derivados, que são drogas estudas no tratamento para tuberculose. Esses compostos foram sintetizados e totalmente caracterizados por técnicas espectroscópicas e eletroquímicas. Em relação à espectroscopia eletrônica, foi mostrada a intensidade relativa das interações de retrodoação - π entre os compostos utilizando a força do oscilador. Este resultado foi reforçado por outras técnicas espectroscópicas, tal como espectroscopia na região do infravermelho, onde uma mudança no estiramento CN- (cianeto) para mais altas frequências indica maior interação de retrodoação - π (Fe(II) L). Além disso, resultados de RMN e eletroquímicos reforça a coordenação do ligante ao centro metálico. Os resultados de RMN mostraram que estes compostos foram igualmente coordenados através do átomo de nitrogênio do anel piridinico, ao mesmo tempo a voltametria cíclica mostrou que o ferro foi estabilizado na sua forma reduzida (2+). Foram realizados cálculos teóricos para avaliar a distribuição de carga desses compostos e também correlacionou com as interações de retrodoação - π. A relevância deste estudo reside na constatação de que vários inibidores interagem de forma direta com a enzima alvo. Estes compostos foram preparados com o objetivo de inibir a enzima InhA, que é responsável pela a biossíntese da parede celular da micobacteria, conhecendo o efeito da distribuição de carga do complexo na inibição da enzima podemos fornecer informações adicionais para desenhar uma melhor droga. Este resultado foi importante para estabelecer um mapa de reatividade. Estudos bioquímicos foram realizados para avaliar a inibição da enzima enoil redutase (InhA) tipo selvagem e mutante (S94A). Os complexos derivados de oxadiazois foram muito eficientes na inibição da enzima selvagem, incluindo a enzima resistente às drogas convencionais. Testes de toxicidade mostraram que estes compostos apresentaram baixa toxicidade. Um interessante mapa de reatividade foi apresentado, onde foi correlacionado a distribuição de carga e o potencial eletroquímico do metal para investigar a eficiência de inibição. Isso pode levar a uma melhor concepção racional de outras metalodrogas anti-tuberculose
Abstract: Tuberculosis has been one of the major causes of death in the World. Unfortunately, there is still a lack of new drugs available, which has stimulated research in this field. Here, it was prepared a spectrum of new metallo-compounds based on Na3[Fe(CN)5L].H2O, where L is hydrazones or oxadiazols derivatives, which are metallodrug candidates for tuberculosis treatment. These compounds were fully characterized by spectroscopic and electrochemical techniques. Regarding to the electronic spectroscopy, it was showed the relative intensity of the π-backbonding effect among these compounds using the oscillator strength. This result was further supported by other techniques such as infrared spectroscopy, where a shift on the CN- (cyanide) stretching to higher frequency indicates stronger backbonding Fe(II) to L. Additionally, NMR and electrochemical results reinforced the back-bonding effect previously assigned in these compounds. NMR results showed these compounds were also coordinated through the nitrogen atom of the pyridine ring, while cyclic voltammetry showed the iron was made more stable in the reduced form (2+). Theoretical calculations were done to evaluate the charge distribution of these compounds and also correlate them with the backbonding effect. The relevance of this study lies on the observation that several inhibitors interact with the proteic target through intermolecular forces. These compounds were prepared aiming to inhibit the InhA enzyme, which is responsible for the biosynthesis of the mycobacterial cell-wall, by knowing the effect of charge distribution on enzyme inhibition it provides extra information to design better drugs. This result was important to draw a reactivity map. Biochemical investigations were carried out to evaluate the inhibition of the wild-type and mutant of the enzyme enoyl reductase (InhA). The complexes of oxadiazol derivatives were very efficient enzyme inhibitor, including toward strains resistant to conventional drugs. Toxicity tests showed these compounds presented low toxicity. An interesting map of reactivity was drawn, where charge distribution and electrochemical potential were correlated to the efficiency to inhibit InhA. This can lead to a better rational design of other anti-tuberculosis metallodrugs
Descrição: SALES,F.A.M. Investigação da Atividade de Complexos Inorgânicos Inibidores da trans-2-enoil redutase. 2008. 169 f. Tese (Doutorado em Química Inorgânica) – Centro de Ciências, Universidade Federal do Ceará, Fortaleza, 2008.
URI: http://www.repositorio.ufc.br/handle/riufc/1140
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