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Título: Investigação dos mecanismos de ação do ácido ɑ-lipóico em um modelo animal de mania induzida por anfetamina
Título em inglês: Investigation of the mechanisms of action of ɑ-lipoic acid in an animal model of mania induced by amphetamine
Autor(es): Medeiros, Camila Dantas
Orientador(es): Carvalho, André Férrer
Palavras-chave: Ácido Tióctico
Dextroanfetamina
Estresse Oxidativo
Data do documento: 2013
Citação: MEDEIROS, C. D. ; CARVALHO, A. F. (2013)
Resumo: O transtorno afetivo bipolar (TAB) é um transtorno crônico, prevalente e associado a risco aumentado de suicídio. A fisiopatologia do TAB permanece incerta. Variados estudos apontam para o envolvimento do estresse oxidativo na neurobiologia do TAB. O ácido α- lipóico (AAL) vem sendo testado em diversas patologias do sistema nervoso central por possuir atividades antioxidantes diversas, como: quelante de metais, regenerador de antioxidantes endógenos e neutralizador de espécies reativas do oxigênio. O AAL apresentou efetividade e segurança em diversos ensaios pré-clínicos e clínicos de patologias associadas a danos oxidativos, como a neuropatia diabética e lesões de isquemia-reperfusão. Um dos modelos animais de mania aguda mais amplamente caracterizado é o da hiperatividade locomotora induzida por d-anfetamina (d-ANF). Trabalhos anteriores mostram que fármacos estabilizadores do humor, como lítio e valproato podem reverter e prevenir o aumento da atividade locomotora induzida por d-ANF. Diversas evidências demonstram que o TAB está associado a um aumento do estresse oxidativo. Como o AAL apresenta atividade antioxidante e não tinha sido estudado no TAB, o presente estudo objetivou testar os efeitos no AAL na reversão e prevenção da mania induzida por d-ANF em camundongos. No protocolo de reversão, camundongos adultos receberam primeiramente d-anfetamina (d-ANF) 2mg/kg, intraperitonealmente (i.p.) ou salina por 14 dias. Entre os dias 8 e 14, os animais receberam AAL a 50 ou 100 mg/kg oralmente, lítio (Li) 47,5 mg/kg i.p., ou salina. No protocolo de prevenção, os camundongos foram pré-tratados com AAL, Li ou salina antes da administração de d-ANF. A atividade locomotora foi avaliada com o teste comportamental campo aberto. A atividade da superóxido dismutase (SOD), os níveis de glutationa reduzida (GSH) e substância reativa ao ácido tiobarbitúrico (TBARS) foram avaliados no córtex pré- frontal (CPF), hipocampo (HC) e corpo estriado (CE). Em adição, os níveis de fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF) foram mensurados no HC. O AAL e o Li preveniram e reverteram o aumento da atividade locomotora induzida pela d-ANF. No modelo de prevenção, o AAL e o Li quando coadministrados com d-ANF preveniram o aumento da atividade da SOD induzida pela d-ANF no HC e CE, respectivamente; o AAL e o Li preveniram a alteração do GSH no HC e a formação de TBARS em todas as áreas do cérebro estudadas. No modelo de reversão, o AAL reverteu a diminuição da atividade da SOD no CE. A formação de TBARS foi revertida pelo AAL e o Li em todas as áreas cerebrais mencionadas. Adicionalmente, o AAL reverteu a diminuição dos níveis de BDNF e GSH no HC. Conclusivamente, os resultados apresentados demonstraram que o AAL, similarmente ao Li, é efetivo em reverter e prevenir alterações comportamentais e neuroquímicas induzidas pela d-ANF, fornecendo base para o desenvolvimento de ensaios clínicos que investiguem o possível efeito antimaníaco do AAL.
Abstract: Bipolar disorder (BD) is a chronic disorder, prevalent and associated with increased risk of suicide. The pathophysiology of BD remains uncertain. Several studies point to the involvement of oxidative stress in its neurobiology. The α-lipoic acid (AAL) has been tested in several pathologies of the central nervous system once it has different antioxidant activities, such as: metal chelator, regenerating endogenous antioxidants and neutralizing reactive oxygen species. The AAL showed effectiveness and safety in various preclinical and clinical studies with diseases associated with oxidative damage, such as diabetic neuropathy and ischemia-reperfusion. One of the animal models of acute mania that is best characterized nowadays is the locomotor hyperactivity induced by d-amphetamine (d-ANF). Previous studies show that mood stabilizers such as lithium and valproate can reverse and prevent the increase in locomotor activity induced by d-ANF. Many evidences show that BD is associated with increased oxidative stress. As AAL has antioxidant activity and had not been studied in BD yet, the present study aimed to test the effects of AAL in the reversal and prevention of mania induced by d-ANF in mice. In the reversal protocol, adult mice first received d- amphetamine (d-ANF) 2mg/kg intraperitoneally (i.p.) or saline for 14 days. Between day 8 and 14 animals received AAL 50 or 100 mg / kg orally, lithium (Li) 47.5 mg / kg i.p. or saline. In the prevention protocol, mice were pretreated with AAL, Li or saline before administration of d-ANF. The locomotor activity was assessed using the open field behavioral test. The activity of superoxide dismutase (SOD), the levels of reduced glutathione (GSH) and thiobarbituric acid reactive substance (TBARS) were evaluated in the prefrontal cortex (CPF), hippocampus (HC) and striatum (CE). In addition, the levels of brain-derived neurotrophic factor (BDNF) were measured in the HC. AAL and Li prevented and reversed the increase in locomotor activity induced by d-ANF. In the prevention model, the AAL and Li when co- administered with d-ANF prevented the increase of SOD activity induced by d-ANF in HC and CE, respectively; AAL and Li prevented the alteration of GSH levels in HC and TBARS formation in all brain areas investigated. In the reversal model, AAL reversed the decrease in SOD activity in CE. The formation of TBARS was reversed by AAL and Li in all brain areas mentioned. Additionally, AAL reversed the decreased levels of BDNF and GSH in HC. Conclusively, the results showed that the AAL, similarly to Li, is effective in reversing and preventing behavioral and neurochemical changes induced by d-ANF, providing the basis for the development of clinical trials to investigate the AAL’s possible antimanic effects.
Descrição: MEDEIROS, Camila Dantas. Investigação dos mecanismos de ação do ácido ɑ-lipóico em um modelo animal de mania induzida por anfetamina. 2013. 70 f. Dissertação (Mestrado em Ciências Médicas) - Faculdade de Medicina, Universidade Federal do Ceará, Fortaleza, 2013.
URI: http://www.repositorio.ufc.br/handle/riufc/11953
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