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Title in Portuguese: Atividade vasorrelaxante do 2-nitro-1-fenil-1-propanol em preparações vasculares isoladas de ratos
Title: Vasorelaxant effect of 2-nitro-1-phenyl-1-propanol on rat isolated vessels
Author: Brito, Teresinha Silva de
Advisor(s): Magalhães , Pedro Jorge Caldas
Keywords: Músculo Liso
Nucleotídeos Cíclicos
Farmacologia
Issue Date: 1-Sep-2015
Citation: BRITO, T. S. Atividade vasorrelaxante do 2-nitro-1-fenil-1-propanol em preparações vasculares isoladas de ratos. 2015. 108 f. Tese (Doutorado em Farmacologia) - Faculdade de Medicina, Universidade Federal do Ceará, Fortaleza, 2015.
Abstract in Portuguese: 2-Nitro-1-fenil-1-propanol (NFP) é um nitro-álcool utilizado como intermediário químico na síntese de norefedrina e efedrina, agonistas simpatomiméticos. Sua estrutura química assemelha-se com a da norefedrina, com substituição do grupo NH2 pelo NO2. A presença do grupo nitro nos levou a hipótese deste composto ser capaz de produzir efeito vasodilatador, visto que foi demonstrada em estudo prévio a ação vasodilatadora do nitrocomposto 1-nitro-2-feniletano, resultante da estimulação da via guanilil ciclase-GMPc. Assim, nosso objetivo foi caracterizar o efeito do NFP em preparações vasculares isoladas de ratos. Contrações isométricas de anéis isolados da aorta torácica ou de ramos de 2ª-3ª geração da artéria mesentérica de ratos Wistar com ou sem endotélio funcional foram registradas por sistema de aquisição de dados. Níveis de nucleotídeos cíclicos foram medidos por ELISA. Sinais de fluorescência ao Ca2+ e de força foram capturados simultaneamente em microscópio confocal acoplado a sistema de aquisição de dados. Em anéis de aorta isolada com endotélio intacto, NFP relaxou preparações contraídas com fenilefrina (1 µM), K+ (60 mM) ou U-46619 (0,3 µM) com CE50 de 30,2 [25,5 - 35,7], 31,8 [27,1-37,3] e 28,5 [23,1-35,2] µM, respectivamente. Por outro lado, em vasos mesentéricos, NFP relaxou as preparações contraídas com fenilefrina (10 µM), K+ (60 mM) ou U-46619 (1 µM) com CE50 de 0,41 [0,31-0,55], 0,16 [0,10-0,24] e 15,1 [10,4-24,4] µM, respectivamente, indicando maior potência do NFP nesses tecidos. O aumento da concentração extracelular de K+ produziu diminuição gradual do efeito relaxante do NFP em vasos mesentéricos. O pré-tratamento com TEA não afetou o efeito relaxante do NFP em anéis de aorta, contudo, vasos mesentéricos pré-tratados com TEA, BaCl2, CsCl ou apamina responderam menos ao NFP. Pré-tratamento com indometacina, glibenclamida, 4-aminopiridina ou L-NAME não alterou seu efeito relaxante em ambas as preparações. Em contrapartida, sua potência foi significativamente reduzida pelo tratamento prévio com ODQ (inibitor de guanilil ciclase), MDL 12,330A (inibitor de adenilil ciclase), H-89 (inibitor de PKA) ou bisindolilmaleimida IV (inibitor de PKC). NFP inibiu a vasoconstrição induzida por Ca2+ em aorta pré-contraída com fenilefrina ou K+, efeito prevenido pelo pré-tratamento com ODQ ou MDL-12,330A. Além disso, NFP apresentou uma tendência para o aumento dos níveis de GMPc e AMPc em anéis de aorta. A atividade vasorrelaxante do NFP foi maior na presença do Y-27632, inibidor de Rho-cinase. Em vasos mesentéricos, NFP inibiu simultaneamente a força e a intensidade de fluorescência ao Ca2+, indicando que este composto é capaz de diminuir a concentração citossólica deste íon. Portanto, NFP possui ação vasodilatadora de maior potência em vasos mesentéricos. Os mecanismos envolvidos em seu efeito parecem envolver a participação dos nucleotídeos cíclicos, o controle do influxo de Ca2+ e a regulação da sensibilidade dos filamentos contráteis ao Ca2+ e o controle do influxo de Ca2+. Além disso, evidências apontam que a abertura de canais para potássio parece estar envolvida no seu efeito em vasos mesentéricos, mas não em aórticos.
Abstract: 2-Nitro-1-phenyl-1-propanol (NPP) is a nitro-alcohol used as a chemical intermediate in the synthesis of ephedrine and norephedrine, sympathomimetic agonists. Its chemical structure resembles the norephedrine, with replacement of the NH2 group by NO2. The presence of the nitro group led us to consider that this compound is able of produce vasodilatory effect, since it was demonstrated in a previous study the vasodilator actions of the nitro compound 1-nitro-2-phenylethane, resulting from stimulation of the guanylate cyclase-cGMP pathway. Our aim was to characterize the effect of on rat isolated vessels. Isometric contractions of isolated rings of thoracic aorta or 2nd-3rd generation branchs mesenteric artery of Wistar rats were recorded by data acquisition system. Cyclic nucleotide levels were measured by ELISA. Signals of strength and calcium fluorescence were simultaneously captured in confocal microscope connected to the data acquisition system. On isolated aorta with intact endothelium, NPP relaxed preparations contracted with phenylephrine (1 µM), K+ (60 mM) or U-46619 (0.3 µM) with EC50 of 30.2 [25.5 - 35.7], 31.8 [27.1 - 37.3] and 28.5 [23.1 - 35.2] µM, respectively. Conversely, in mesenteric vessels, NPP relaxed preparations contracted with phenylephrine (10 µM), K+ (60 mM) or U-46619 (1 µM) with EC50 of 0.41 [0.31 - 0.55], 0.16 [0.10 - 0.24] and 15.1 [10.4 - 24.4] µM, respectively, showing higher potency of NPP in these tissues. The extracellular K+ concentration increase produced gradual decrease in the relaxant effect of the NPP in mesenteric vessels. Pre-treatment with TEA had no effect in the relaxant effect of NPP in aortic rings, however, pretreated mesenteric vessels with TEA, BaCl2, CsCl ou apamin responded less to NPP. Pre-treatment with indomethacin, glybenclamide, 4-aminopyridine or L-NAME did not affect the vasorelaxant effect of the NPP in either aorta or mesenteric vessels. However, its potency was significantly reduced by ODQ (guanylate cyclase inhibitor), MDL-12,330A (adenylate cyclase inhibitor), H-89 (PKA inhibitor) or bisindolylmaleimide IV (PKC inhibitor) pre-treatment. NPP inhibited the vasoconstriction induced by Ca2+ in aorta pre-contracted with phenylephrine or K+, an effect prevented by pretreatment with ODQ or MDL-12,330A. Furthermore, NPP showed a tendency to increase the levels of cAMP and cGMP in aortic rings. The vasorelaxant activity of the NPP was higher in the presence of Y-27632, a Rho- kinase inhibitor. In mesenteric vessels, NPP inhibited both the strength and the calcium fluorescence intensity, indicating that this compound is able to decrease the cytosolic concentration of this ion. So, NPP has vasodilatory action with higher potency in mesenteric vessels. The mechanisms involved in it effect appear to involve the participation of cyclic nucleotides, the control of Ca2+ influx and the regulation of sensitivity of contractile filaments to Ca2+. Moreover, evidences support that the opening of potassium channels is involved in it effect in mesenteric vessels, but not in aortic.
URI: http://www.repositorio.ufc.br/handle/riufc/13905
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