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Title in Portuguese: Avaliação da atividade neuroprotetora do extrato padronizado de Camellia sinensis e de seus princípios bioativos: envolvimento de ações anti-inflamatórias e antioxidantes
Title: Neuroprotective properties of the standardized extract from Camellia sinensis (Green tea) and its main bioactive components: involvement of anti-inflammatory and antioxidant actions
Author: Pinto, Natália Bitú
Advisor(s): Viana, Glauce Socorro de Barros
Keywords: Camellia sinensis
Doença de Parkinson
Inflamação
Estresse Oxidativo
Nociceptividade
Issue Date: 27-Feb-2015
Citation: PINTO, N. B. Avaliação da atividade neuroprotetora do extrato padronizado de Camellia sinensis e de seus princípios bioativos: envolvimento de ações anti-inflamatórias e antioxidantes. 2015. 296 f. Tese (Doutorado em Farmacologia) - Faculdade de Medicina, Universidade Federal do Ceará, Fortaleza, 2015.
Abstract in Portuguese: A doença de Parkinson (DP) é uma desordem neurodegenerativa caracterizada pela destruição dos neurônios nigroestriatais dopaminérgicos. O tratamento atual é apenas sintomático e, até o presente momento, não existem drogas capazes de inibir a degeneração neuronal. Assim é grande a procura por agentes neuroprotetores que possam impedir ou retardar a progressão desta doença. A Camellia sinensis é uma espécie da família Theaceae, popularmente conhecida como chá-verde (CV). Vários estudos têm demonstrado os efeitos benéficos desta planta e de seus princípios bioativos contra doenças neurodegenerativas. O objetivo deste trabalho foi avaliar o efeito neuroprotetor do extrato padronizado do chá-verde e de suas catequinas, epicatequina (EC) e epigalocatequina 3-galato (EGCG), no modelo de DP induzida por 6-OHDA em ratos, bem como estudar o efeito do CV em modelos de inflamação e nocicepção. Os animais (ratos Wistar machos, 180-250 g) foram tratados por via oral com CV (25 ou 50 mg/kg), catequinas (EC ou EGCG, na dose de 10 mg/kg), a associação de CV (25 mg/kg) + L-DOPA (25 mg/kg) e com L-DOPA sozinha (nas doses de 25 ou 50 mg/kg) durante 14 dias consecutivos; os tratamentos foram iniciados 1h antes da lesão estriatal unilateral por 6-OHDA (24 µg/2µL). Nos testes comportamentais, os resultados mostraram que houve um aumento significativo do número de rotações induzidas por apomorfina, diminuição da atividade locomotora no teste do campo aberto, aumento do tempo de imobilidade no teste no nado forçado, aumento do tempo de encontro da plataforma no teste do labirinto aquático e aumento do número de quedas no teste do rota rod nos animais lesionados com 6-OHDA, em comparação com os animais falso-operados. Essas modificações foram, em parte ou totalmente, revertidas após os tratamentos com CV, CV + L-DOPA, EC, EGCG e L-DOPA sozinha. A 6-OHDA provocou morte neuronal, evidenciada pela redução dos níveis de dopamina e metabolitos (DOPAC e HVA) no estriado direito lesionado quando comparado com o estriado esquerdo não-lesionado (contralateral). Essa depleção foi significativamente atenuada nos animais lesionados e tratados com CV, L-DOPA, EC, EGCG e associação CV 25 + L-DOPA 25; estas mesmas drogas diminuíram os níveis de TBARS (indicador de peroxidação lipídica) e nitrito/nitrato (indicador de estresse oxidativo) no estriado de ratos submetidos a lesão estriatal por 6-OHDA. Experimentos in vitro demonstraram que o CV (0,1-100 µg/µl) apresentou um forte efeito antioxidante, ao reduzir a produção de substâncias oxidantes em neutrófilos humanos estimulados por PMA. Na coloração de Nissl, observou-se que nos animais lesionados e tratados com CV, EGCG e CV + L-DOPA houve uma preservação dos neurônios hipocampais. Os tratamentos com CV e CV+L-DOPA aumentaram a imunorreatividade para TH e diminuíram a imunomarcação para COX-2 no estriado, bem como o CV e EGCG atenuaram a marcação para iNOS no hipocampo dos animais tratados, em relação ao grupo controle. Observou-se que o CV potencializou os efeitos da L-DOPA, evidenciando um possível efeito sinérgico entre essas drogas. Em outra etapa do estudo, avaliou-se a atividade anti-inflamatória/antinociceptiva do CV. Assim, no modelo de edema de pata, induzido por carragenina ou dextrano, verificou-se uma diminuição do volume do edema da pata dos ratos, após tratamento com CV, em relação aos do grupo controle (tratado apenas com água destilada). O CV produziu efeito antinociceptivo, nos testes da formalina e das contorções abdominais, induzidas por ácido acético, como também nos testes da placa quente e de Hargreaves, possivelmente através da ativação de receptores opioides e da redução do processo inflamatório. Nestes testes de nocicepção e inflamação, o CV potencializou os efeitos da morfina, indometacina e dexametasona. Portanto, nossos resultados evidenciaram os efeitos neuroprotetores do CV e de seus princípios bioativos, EC e EGCG, possivelmente decorrentes de suas propriedades anti-inflamatórias e antioxidantes, tornando-as opções terapêuticas futuras para a prevenção ou tratamento de doenças neurodegenerativas, como a doença de Parkinson.
Abstract: Parkinson's disease (PD) is a neurodegenerative disorder characterized by destruction of nigrostriatal dopaminergic neurons. Current treatment is only symptomatic and, to date, there are no drugs capable of inhibiting neuronal degeneration. So great is the demand for neuroprotective agents to prevent or slow the progression of this disease. The Camellia sinensis is a species of the family Theaceae, popularly known as green tea (CV). Several studies have shown the beneficial effects of this plant and its bioactive principles against neurodegenerative diseases. The objective of this study was to evaluate the neuroprotective effect of standardized extract of green tea and its catechins, epicatechin (EC) and epigallocatechin 3-gallate (EGCG), the PD model induced by 6-OHDA in rats, as well as studying the CV effect in models of inflammation and nociception. The animals (male Wistar rats, 180-250 g) were treated orally with HP (25 or 50 mg / kg), catechins (EC and EGCG at a dose of 10 mg / kg), the combination of CV (25mg / kg) + L-DOPA (25 mg / kg) with L-DOPA alone (at doses of 25 or 50 mg / kg) for 14 consecutive days; the treatments were started 1 hour before the unilateral striatal lesion by 6-OHDA (24 mg / 2μL). In behavioral tests, the results showed a significant increase in the number of rotations induced by apomorphine, decreased locomotor activity in the open field test, increased immobility time in the test in forced swimming, increased platform against time in the test water maze and increased the number of falls in the route of the test rod in the injured animals with 6-OHDA, compared to false-operated animals. These changes were partly or fully reversed after treatment with CV, CV + L-DOPA, EC, EGCG and L-DOPA alone. The 6-OHDA triggered neuronal death, as shown by reduced levels of dopamine and metabolites (DOPAC and HVA) in the striatum lesioned right compared to non-lesioned striatum left (contralateral). This depletion was significantly attenuated in injured and treated with CV, L-DOPA, EC, EGCG and association CV 25 25 + L-DOPA; these same drugs decreased levels of TBARS (indicator of lipid peroxidation) and nitrite / nitrate (oxidative stress indicator) in the striatum of rats with striatal injury by 6-OHDA. In vitro experiments have shown that CV (0.1-100 ug / uL) showed a strong antioxidant effect, by reducing the production of oxidizing substances in human neutrophils stimulated by PMA. In Nissl staining, it was observed that the injured animals and treated with CV, and CV EGCG + L-DOPA there was preservation of hippocampal neurons. Treatment with CV and CV + L-DOPA increased immunoreactivity for TH and decreased immunostaining for COX-2 in the striatum as well as the CV and EGCG attenuated the markup for iNOS in the hippocampus of treated animals compared to the control group. It was observed that the CV potentiate the effect of L-DOPA, showing a possible synergistic effect between these drugs. In another stage of the study, we evaluated the anti-inflammatory / nociceptive CV. Thus, the paw edema model induced by carrageenin and dextran, there was a decrease in volume of paw edema of rats after treatment with VC, compared to the control group (treated only with distilled water). The CV produced antinociceptive effect in the formalin test and the writhing induced by acetic acid, but also in the hot plate test and Hargreaves, possibly through the activation of opioid receptors and reducing the inflammatory process. In these tests nociception and inflammation, the CV potentiate the effects of morphine, indomethacin and dexamethasone. Therefore, our results demonstrated the neuroprotective effects of the CV and its bioactive principles, EC and EGCG, probably due to its anti-inflammatory and antioxidant properties, making future therapeutic options for the prevention or treatment of neurodegenerative diseases such as disease Parkinson.
URI: http://www.repositorio.ufc.br/handle/riufc/13906
metadata.dc.type: Tese
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