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Título: Virtual screening de possíveis inibidores da trans-enoil-ACP-redutase de Mycobacterium tuberculosis
Título em inglês: Virtual screening of Mycobacterium tuberculosis trans-enoil-ACP-redutase inhibtors.
Autor(es): Araújo, Sergio Xavier Barbosa
Orientador(es): Lopes , Luiz Gonzaga de França
Palavras-chave: Triagem virtual
Inibidores
Química inorgânica
Data do documento: 2013
Citação: ARAÚJO, S. X. B.; LOPES, L. G. F. (2013)
Resumo: A tuberculose é uma das principais causas de mortalidade no mundo, porém é uma doença negligenciada por ser endêmica de países em desenvolvimento. Um dos principais pontos de tratamento da tuberculose é a morte do bacilo causador, o Mycobacterium tuberculosis, através da interrupção da produção de ácidos micólicos, componentes da parede celular do bacilo, usando como um dos alvos a enzima InhA, porém esta rota também é a principal causa de resistência. O presente trabalho se propõe a estudar a enzima InhA, realizando modelagens in silico de interações entre a enzima e ligantes selecionados. Os ligantes estudados fazem parte de duas bibliotecas distintas, sendo uma de compostos orgânicos selecionados por sua similaridade com o substrato da enzima. A outra biblioteca é composta de complexos metálicos com o núcleo pentacianoferrato, variando-se o ligante auxiliar. A justificativa para esta classe de compostos ser utilizada se dá pelo fato de o complexo pentacianoisoniazidaferato (II) ter apresentado atividade anti-tuberculose tanto in vitro como por via oral em ratos. Os ensaios de docking foram realizados utilizando-se duas abordagens, uma completamente rígida e outra em que a proteína era rígida e o ligante era flexível. Ambos os ensaios apresentaram boa correlação entre os seus resultados, independentemente da função de avaliação utilizada. Observou-se que as melhores estruturas em termos de inibição possuíam uma quantidade razoável de interações hidrofóbicas, de modo a manterem-se estáveis no sítio de ligação da enzima que possui baixa polaridade.
Abstract: Tuberculosis is found among the main causes of mortality in the World, although is a neglected disease since it is endemic in developing countries. The main route of therapy of tuberculosis is the inhibition of InhA, enzyme that catalyses the production of mycolic acids, which is a component of bacillus cellular wall. This reaction also is the main point of resistance against TB drugs. In this work proposed the study of InhA enzyme, working specifically in silico modeling of enzyme-ligant interactions. These ligands distinguish themselves between two distinct libraries, one of them containing organic compounds selected by its structural similarity with the enzyme substrate, NADH. Due in vitro and orally activity in murine model against tuberculosis exhibited by the compound pentacianoisoniazideferrate (II), another library, containing the pentacianoferrate II moiety bind to an auxiliary ligand studied against que InhA target. The essays realized using ligand rigid and flexible docking both, although the protein always considered rigid. Both essays had acceptable correlation within its results, regardless the scoring function used. The leading inhibitors structures had in common a high stabilization of ligand-enzyme complex due hydrophobic interactions, something expected due polarity of the enzyme binding site.
Descrição: ARAÚJO, S. X. B. Virtual screening de possíveis inibidores da trans-enoil-ACP-redutase de Mycobacterium tuberculosis. 2013. 130 F. Tese (Doutorado em Química) - Centro de Ciências, Universidade Federal do Ceará, Fortaleza, 2013
URI: http://www.repositorio.ufc.br/handle/riufc/15014
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