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Title in Portuguese: Efeito protetor da fucoidina, um inibidor de P e L-selectina, na resposta inflamatória sistêmica e distúrbios de motilidade gastrintestinal na pancreatite aguda experimental
Title: Protective effect of fucoidan, a P and L-selectin inhibitor, in systemic inflammatory response and gastrointestinal motility disorders in acute pancreatitis
Author: Dias, Ana Carla da Silva Carvalho
Advisor(s): Souza, Marcellus Henrique Loiola Ponte de
Keywords: Pancreatite Crônica
Fucoidina
L-selectina
Issue Date: 2013
Citation: DIAS, Ana Carla da Silva Carvalho. Efeito protetor da fucoidina, um inibidor de P e L-selectina, na resposta inflamatória sistêmica e distúrbios de motilidade gastrintestinal na pancreatite aguda experimental. 2013. 124 f. Tese (Doutorado em Farmacologia) – Faculdade de Medicina, Universidade Federal do Ceará, Fortaleza, 2013.
Abstract in Portuguese: Introdução e objetivos: Os neutrófilos desempenham importante papel na pancreatite aguda grave. Infiltração de neutrófilos no pâncreas é um processo complexo, coordenado por moléculas de adesão específicas, tais como a P-selectina. Fucoidina é um polissacarídeo sulfatado que bloqueia a função da L-e P-selectinas. No presente estudo avaliamos se o tratamento com fucoidina poderia impedir a infiltração de neutrófilos e, assim, reverter a inflamação sistêmica e dismotilidades gastrintestinais associadas à pancreatite aguda grave. Métodos: A pancreatite aguda foi induzida em camundongos Swiss pela infusão retrógrada de ácido taurolitocólico (3,0%) (TLC-S) no ducto pancreático ou por injeções intraperitoneais de ceruleína (50 µg/kg/h). Os grupos experimentais receberam fucoidina (25 mg/kg, iv) antes da indução da pancreatite, e os grupos de controle receberam apenas solução salina. Após 24 horas, os níveis séricos de amilase, lipase, IL-1β, TNF-α, nitrito e de malondialdeído (MDA) pancreático foram medidos. Além disso, a atividade de mieloperoxidase (MPO) (pulmão, pâncreas, estômago e jejuno) e avaliação histológica (pâncreas) foram determinadas. O esvaziamento gástrico e trânsito gastrintestinal foram medidos pelo método de centro geométrico. A contratilidade gastrintestinal in vitro foi registrada através de transdutores de força conectados a sistema computadorizado de aquisição de dados. Carbacol (0,01 µM - 30 µM), KCl 60 mM e estimulação eléctrica (0,5-8,0 Hz; 1ms, 40 V), foram aplicados sobre o fundo gástrico e jejuno dos animais 24 horas após a pancreatite induzida por TLC-S. Resultados: Os níveis de MDA pancreático, amilase, lipase, nitrito, TNF-α e IL-1β séricos, bem como MPO pancreática e pulmonar estavam aumentados tanto no modelo de pancreatite aguda induzida por TLCS quanto no modelo ceruleína quando comparado aos grupos controle correspondentes. Fucoidina reduziu significativamente os níveis aumentados de amilase, lipase, MPO pancreática e pulmonar, MDA, TNF-α, IL-1β e nitrito em ambos os modelos de pancreatite aguda. As mudanças histológicas observadas no pâncreas em ambos os modelos foram significativamente atenuadas pela fucoidina. O modelo de pancreatite aguda induzida por TLC-S induziu retardo no esvaziamento gástrico e trânsito gastrointestinal, aumento de MPO no estômago e no jejuno, além de hipercontratilidade de jejuno in vitro. Fucoidina reverteu significativamente os distúrbios gastrintestinais in vivo e in vitro e os níveis aumentados de MPO gástrica e jejunal induzidos pela injeção de TLC-S. Conclusão: Fucoidina reduziu a gravidade da pancreatite aguda experimental através da diminuição da infiltração de neutrófilos, inflamação sistêmica e dismotilidades gastrintestinais, sugerindo que a modulação das selectinas, pode constituir uma abordagem terapêutica promissora para pancreatite aguda.
Abstract: Background & Aims: Neutrophils play a critical role in severe acute pancreatitis. Tissue infiltration of neutrophils in the pancreas is a multistep process, coordinated by specific adhesion molecules, such as P-selectin. Fucoidin is a sulphated fucosylated polysaccharide that binds to and blocks the function of L- and P-selectins, and the present study has evaluated whether fucoidin treatment could prevent neutrophil infiltration, and thereby reverse the systemic inflammation and gastrointestinal dysmotility associated with severe acute pancreatitis. Methods: Acute pancreatitis was induced in Swiss mice either by the retrograde infusion of taurolithocholic acid (3.0%) (TLC-S) into the pancreatic duct or by intraperitoneal injections of cerulein (50 µg/kg/h). The experimental groups received fucoidan (25 mg/kg, i.v.) before pancreatitis induction whist control groups received only saline. After 24 hours, pancreatic malondialdehyde (MDA), serum amylase, lipase, IL-1β, TNF- and nitrite were measured. In addition, myeloperoxidase (MPO) activity (lung, pancreas, stomach and jejunum) and histological assessment (pancreas) were determined. Gastric emptying and gastrointestinal transit (using the geometric center method) were also measured. Gastrointestinal contractility in vitro was recorded through force transducers coupled to a computerized data acquisition system, carbachol (0,01 µM – 30 µM), KCl 60mM and electrical field stimulation (0.5-8.0 Hz; 1ms; 40 V), was applied on gastric fundus and jejunum of mice 24 hours after TLC-S induced pancreatitis. Results: Pancreatic MDA, serum amylase, lipase, nitrite, TNF- and IL-1β, pancreatic and lung MPO, were increased in both TLCS- and cerulein acute pancreatitis compared with respective control groups. Fucoidan significantly decreased the augmented levels of amylase, lipase, pancreatic and lung MPO, MDA, TNF-, IL-1β and nitrite in both acute pancreatitis models. Pancreas histological changes observed in both models were significantly attenuated by fucoidan. The acute pancreatitis model induced by TLC-S caused delayed gastric emptying and gastrointestinal transit, incresead gastric and jejunum MPO, and jejunum hypercontractility in vitro. Fucoidan significantly reversed the gastrointestinal disorders in vivo and in vitro and augmented levels of gastric and jejunum MPO induced by TLC-S. Conclusion: Fucoidan reduced the severity of acute pancreatitis in mice by decreasing neutrophil infiltration, systemic inflammation and gastrointestinal dysmotility, suggesting that modulation of selectins may constitute a promising therapeutic approach for acute pancreatitis.
URI: http://www.repositorio.ufc.br/handle/riufc/15730
metadata.dc.type: Tese
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