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Título: Interação das vias da ciclo-oxigenase-2 e da hemeoxigenase-1 / biliverdina / monóxido de carbono no controle da nocicepção e da inflamação
Título em inglês: Interaction between cyclooxygenase-2 and heme oxygenase-1 / biliverdin / carbon monoxide pathways in nociception and inflammation control in rats and mice
Autor(es): Grangeiro, Niedja Maruccy Gurgel da Cruz
Orientador(es): Brayner, Mirna Marques Bezerra
Palavras-chave: Inflamação - terapia
Dor - prevenção e controle
Data do documento: 2010
Citação: GRANGEIRO, N. M.G.C. (2010)
Resumo: A via da hemeoxigenase-1 (HO-1) possui ações antioxidantes. Por outro lado, a ciclo-oxigenase 2 (COX-2) está envolvida na patogênese de muitas doenças inflamatórias e sua inibição seletiva reduz eventos inflamatórios sem efeitos gástricos. Entretanto, ensaios clínicos demonstraram que os inibidores seletivos de COX-2 estão associados com efeitos cardiovasculares. Objetivo: Avaliar a interação entre as vias da HO-1/BVD/CO e da COX-2 no controle da nocicepção e da inflamação. Métodos: Protocolo 1: No modelo de contorção abdominal induzido por ácido acético, camundongos foram pré-tratados com etoricoxibe (inibidor seletivo da COX-2; 0,1, 1 ou 10mg/Kg; i.p) ou com moduladores da via HO-1/BVD/CO, a saber: Hemina (substrato da via HO-1/BVD/CO; 0,3, 1, ou 3mg/Kg; s.c), DMDC (doador de CO; 0,00025, 0,025 ou 2,5µMol/Kg; s.c) ou ZnPP-IX (inibidor específico da HO-1; 1, 3 ou 9mg/Kg; s.c). Os animais pré-tratados com etoricoxibe ou com os moduladores da via HO-1/BVD/CO receberam, após 30 e 60 min, respectivamente, a injeção (i.p) de ácido acético, seguido da quantificação do número de contorções abdominais. Realizou-se ainda no mesmo modelo a coadministração de doses inefetivas de etoricoxibe com hemina ou DMDC e de uma dose efetiva de etoricoxibe com ZnPP-IX. Após 4 h da injeção de ácido acético, a bilirrubina (produto da conversão de BVD pela enzima BVD redutase) foi então dosada no lavado peritoneal. Protocolo 2: No modelo de placa quente, os camundongos foram pré-tratados com hemina (0,3, 1, ou 3mg/Kg; s.c), DMDC (0,00025, 0,025 ou 2,5µMol/Kg; s.c) ou ZnPP-IX (1, 3 ou 9mg/Kg; s.c) e, após 30, 60 e 90 min, foi medido o tempo de permanência dos animais na placa quente (55ºC). Protocolo 3: No modelo de edema de pata induzido por carragenina (Cg), ratos foram pré-tratados com etoricoxibe (0,1, 1 ou 10mg/Kg; i.p) 30 min antes de receber a injeção sub-plantar na pata traseira direita de Cg, ou 60 min antes com Hemina (0,3, 1, ou 3mg/Kg; s.c), DMDC (0,25, 2,5 ou 25µMol/Kg; s.c) ou ZnPP-IX (1, 3 ou 9mg/Kg; s.c). Realizou-se ainda no mesmo modelo a coadministração de doses não efetivas de etoricoxibe com hemina ou DMDC e de uma dose efetiva de etoricoxibe com ZnPP-IX. Em seguida, o edema da pata foi medido por meio de um pletismômetro 1, 2, 3 e 4 h após 60 min da injeção de Cg. Após 4 h da injeção de Cg, amostras de tecidos da pata foram coletadas para análise imunohistoquímica com anticorpos anti-COX-2 e anti-HO-1. Resultados: Hemina ou DMDC reduziram (p<0,05) o número de contorções e o edema de pata na 3º h, enquanto que o ZnPP-IX potencializou (p<0,05) o efeito do ácido acético aumentando (p<0,05) o número de contorções e o edema de pata na 3º h, intensificando a ação da Cg. A coadministração de etoricoxibe com hemina ou DMDC reduziu (p<0,05) o número de contorções. A coadministração de etoricoxibe com DMDC reduziu (p<0,05) o edema de pata na 3º h, o que não foi observado de forma significativa (p>0,05) na co-administração de etoricoxibe com hemina. Já na coadministração de etoricoxibe com ZnPP-IX, observou-se que o ZnPP-IX reduziu o efeito analgésico e antiedematogênico do etoricoxibe. Nos modelos de placa quente, a administração de hemina, DMDC ou ZnPP-IX não afetou o tempo de permanência dos camundongos na placa. Conclusão: A via da HO-1/BVD/CO é ativada nos modelos de contorção por ácido acético e edema de pata por Cg, mas parece não participar na mediação central da nocicepção. O efeito analgésico e antiedematogênico do etoricoxibe depende, pelo menos parcialmente, da participação da via da HO-1/BVD/CO.
Abstract: Heme oxygenase-1 (HO-1) plays a preventive role in oxidative stress. In contrast, COX-2 is involved in the pathogenesis of many inflammatory diseases and COX-2 selective inhibition has been shown to be effective in reversing inflammation without gastric side effects. However, serious cardiovascular effects of some selective COX-2 inhibitors emerged from clinical studies. Purpose: To assess the interaction between heme oxygenase -1/ biliverdin/ carbon monoxide (HO-1/BVD/CO) and cyclooxygenase-2 (COX-2) pathways for nociception and inflammation control in rats and mice. Methods: Protocol 1: In the abdominal writhe model induced by acetic acid, mice were pretreated with etoricoxib (selective COX-2 inhibitor; 0.1, 1 or 10mg/Kg; i.p) or with HO-1/BVD/CO pathway modulators, knowingly: Hemin (substrate of HO-1/BVD/CO pathway; 0.3, 1 or 3mg/Kg; s.c), DMDC (CO donor; 0.00025, 0.025 or 2.5µMol/Kg; s.c) or ZnPP-IX (specific HO-1 inhibitor; 1, 3 or 9mg/Kg; s.c). Animals pretreated with etoricoxib or HO-1/BVD/CO pathway modulators received the acetic acid injection (i.p.) after 30 and 60 min, respectively. Next, the number of abdominal contortions was quantified. In the same model, ineffective doses of etoricoxib were coadministered with hemin or DMDC and an effective dose of etoricoxib with ZnPP-IX. Four hours after the acetic acid injection, bilirubin levels (product of BVD conversion by the BVD reductase enzyme) were diagnosed in the peritoneal lavage. Protocol 2: In the hot-plate model, mice were pretreated with hemin (0.3, 1 or 3mg/Kg; s.c), DMDC (0.00025, 0.025 or 2.5µMol/Kg; s.c) or ZnPP-IX (1, 3 or 9mg/Kg; s.c) and, after 30, 60 and 90 min, the animals’ response latency on the hot plate (55ºC) was measured. Protocol 3: In the paw edema model induced by carrageenin (Cg), rats were pretreated with etoricoxib (0.1, 1 or 10mg/Kg; i.p) 30 min before receiving the subplantar injection of Cg in the right back paw, or 60 min before receiving injections with Hemin (0.3, 1 or 3mg/Kg; s.c), DMDC (0.25, 2.5 or 25µMol/Kg; s.c) or ZnPP-IX (1, 3 or 9mg/Kg; s.c). In the same model, ineffective doses of etoricoxib were coadministered with hemin or DMDC and an effective dose of etoricoxib with ZnPP-IX. Next, the paw edema was measured with a plethysmometer 1, 2, 3 and 4 h at 60 min after the Cg injection. Four hours after the Cg injection, paw tissue samples were collected for immunohistochemical analysis with anti-COX-2 and anti-HO-1 antibodies. Results: Hemin or DMDC reduced (p<0.05) the number of writhes and the paw edema in the 3rd h, while ZnPP-IX potentiated (p<0.05) the effect of acetic acid by increasing (p<0.05) the number of writhes and the paw edema in the 3rd h, intensifying Cg action. The coadministration of etoricoxib with hemin or DMDC reduced (p<0.05) the number of writhes. Coadministration of etoricoxib with DMDC reduced (p<0.05) the paw edema in the 3rd h, which was not significantly observed (p>0.05) when etoricoxib was coadministered with hemin. When etoricoxib was coadministered with ZnPP-IX, it was observed that ZnPP-IX reduced the analgesic and antiedematogenic effects of etoricoxib. In the hot-plate model, hemin, DMDC or ZnPP-IX administration did not affect the mice’s response latency on the plate. Conclusion: The HO-1/BVD/CO pathway is activated in the abdominal writhe model induced by acetic acid and paw edema by Cg, but does not seem to participate in the central mediation of nociception. The analgesic and antiedematogenic effect of etoricoxib at least partially depends on the participation of the HO-1/BVD/CO pathway.
Descrição: GRANGEIRO, N. M. G. C.Interação das vias da ciclo-oxigenase-2 e da hemeoxigenase-1 / biliverdina / monóxido de carbono no controle da nocicepção e da inflamação. 105 f. Dissertação (Mestrado em Biotecnologia) - Curso de Medicina - Campus de Sobral, Universidade Federal do Ceará, Sobral, 2010.
URI: http://www.repositorio.ufc.br/handle/riufc/16292
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