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Título: A resina de protium heptaphyllum e seu principal constituinte, a mistura de triterpenos alfa e beta-amirina, previnem a obesidade induzida por dieta em camundongos: evidências e potenciais mecanismos
Título em inglês: The resin heptaphyllum protium and its main constituent of the mixture of triterpenes alpha- and beta-amyrin, prevent diet-induced obesity in mice: evidence and potential mechanisms
Autor(es): Carvalho, Karine Maria Martins Bezerra
Orientador(es): Santos , Flávia Almeida
Palavras-chave: Triterpenos
Obesidade
Dieta
Data do documento: 16-Out-2015
Citação: CARVALHO, K. M. M. B. ; SANTOS, F. A. (2015)
Resumo: A obesidade, que se caracterizada pelo acúmulo excessivo de gordura corporal decorrente principalmente do aumento do consumo de alimentos calóricos e do sedentarismo, está associada a várias condições patológicas como doenças cardiovasculares, diabetes, desordens musculoesqueléticas e câncer. As opções farmacológicas para o tratamento da obesidade são limitadas e apresentam diversos efeitos colaterais. No Brasil apenas dois fármacos estão disponíveis, sibutramina e orlistate. Na busca de novas opções terapêuticas para o tratamento da obesidade, as plantas medicinais têm sido uma importante fonte de pesquisa, em especial os compostos terpênicos, conhecidos reguladores da glicemia e do metabolismo lipídico. O presente estudo investigou o efeito antiobesidade da resina do Protium heptaphyllum (RPH) e de seu principal constituinte, a mistura de triterpenos alfa e beta-amirina (AMI), na obesidade induzida por dieta hipercalórica em camundongos e seus possíveis mecanismos de ação. Foram utilizados camundongos Swiss, albinos, machos, pesando entre 20-25g, que após uma semana de livre acesso a ração padrão (Purina®, Brasil) foram divididos em 7 grupos de 10 animais e tratados com dieta padrão (DP), dieta hipercalórica (DH), DH+RPH 10mg/kg, DH+RPH 20mg/kg, DH+AMI 10mg/kg, DH+AMI 20 mg/kg ou DH+sibutramina 10mg/kg (SIB) por 15 semanas. RPH e AMI foram inicialmente diluídas em 2% Tween 80 em água. O grupo DH recebeu o mesmo veículo. SIB foi diluída em água. Veículo, RPH, AMI e SIB foram trocados duas vezes na semana. A avaliação dos parâmetros de obesidade foi constituída das medidas do peso corporal, do tecido adiposo abdominal e do fígado, bem como da determinação de glicose, amilase, lipase, ALT, AST, colesterol total, triglicérides, insulina, grelina, leptina, TNF- , MCP-1, IL-6 e resistina plasmáticos, colesterol e triglicerídeos hepáticos e avaliação histológica da gordura abdominal e do fígado. Foi ainda avaliado a expressão gênica de PPARy e de lipoproteína lipase (LPL) no tecido adiposo abdominal e o efeito de RPH na adipogênese in vitro. Os animais que receberam apenas a dieta hipercalórica (DH), ao final da 15ª. semana, apresentaram aumento significativo do peso corporal, da gordura abdominal e do fígado e dos níveis plasmáticos de glicose, amilase, lipase, ALT, AST, colesterol total e triglicerídeos em relação ao grupo que recebeu apenas a dieta padrão (DP). Os animais tratados com RPH 10 e 20mg/kg, AMI 10 e 20mg/kg e SIB 10mg/kg demonstraram redução significativa do peso corporal, da gordura abdominal e do fígado e dos níveis plasmáticos de glicose, amilase, lipase, ALT, AST, colesterol total e triglicerídeos em relação ao grupo DH. Apenas RPH 10mg/kg não alterou significativamente os níveis plasmáticos de lipase comparado ao grupo DH. A DH aumentou significativamente o colesterol total e os triglicerídeos hepáticos em relação a DH e esta elevação foi significativamente reduzida pela RPH, AMI e SIB. O consumo de ração foi significativamente maior nos animais que receberam a DH em comparação aos animais da DP, e este consumo foi significativamente reduzido pela RPH, AMI e SIB. Não houve diferença significativa entre os grupos quanto ao consumo de água. Além disso, o tratamento com RPH 10 e 20mg/kg, AB 10 e 20mg/kg e SIB 10mg/kg reduziu os níveis plasmáticos de insulina e leptina em relação aos animais que receberam apenas a DH. Os níveis plasmáticos de grelina apresentaram-se reduzidos significativamente na DH quando comparados a DP, enquanto a RPH elevou significativamente os níveis de grelina em relação a DH, estes foram reduzidos por AMI e SIB. Apenas RPH 20mg/kg e AMI 20 mg/kg reduziram significativamente os níveis plasmáticos de resistina em relação a DH. A DH elevou significativamente os níveis plasmáticos de TNF- , IL-6 e MCP-1 em relação a DP. RPH, AMI e SIB reduziram significativamente os níveis de IL-6 e MCP-1, enquanto para o TNF- esta redução foi observada em RPH 20mg/kg e AMI 10 e 20 mg/kg. Houve elevação significativa da expressão de mRNA de PPAR e LPL no tecido adiposo do grupo DH em relação a DP. RPH e AMI promoveram significativa redução da expressão de PPAR e LPL, o mesmo não sendo observado com a SIB. A área dos adipócitos foi significativamente maior nos animais da DH comparado aos animais da DP e esta foi reduzida por RPH, AMI e SIB. Enquanto a DH promoveu um processo inflamatório hepático com sinais de necrose e esteatose, este foi prevenido pela RPH 20mg/kg, AMI 20mg/kg e SIB. RPH 12,5; 25 e 50 μg/mL reduziu significativamente a adipogênese in vitro, observada pela redução do acúmulo de lipídeos nas células 3T3-L1 e pela regulação negativa da expressão proteica de PPAR , C/EBP e C/EBP- . Estes achados sugerem RPH e AMI possuem um potencial antiobesidade preventivo pelos seus efeitos moduladores sobre o metabolismo de carboidratos e lipídeos, sobre a regulação de hormônios reguladores da fome e da saciedade, sobre adipocinas e citocinas, além da regulação da adipogênese.
Abstract: Obesity which is characterized by excessive accumulation of body fat mainly due to the increased consumption of high-calorie foods and sedentary lifestyle is associated with various pathological conditions such as cardiovascular disease, diabetes, musculoskeletal disorders and cancer. Pharmacologic options for the treatment of obesity are limited and have many side effects. In Brazil only two drugs are available, sibutramine and orlistat. In the search for new therapeutic options for the treatment of obesity, medicinal plants have been an important source of research, particularly the terpene compounds, known regulators of blood glucose and lipid metabolism. This study investigated the antiobesity effect of Protium heptaphyllum resin (RPH) and its main constituent, the mixture of triterpenes alpha and betaamyrin (AMY), in obesity induced by high calorie diet in mice and its possible mechanisms of action. Swiss albino male mice were used, weighing between 20-25g, which after a week of free access to standard chow (Purina®, Brazil) were divided into 7 groups of 10 animals each and treated with standard diet (SD), high-fat diet (HFD), HFD+RPH 10mg/kg, HFD+RPH 20mg/kg, HFD+AMY 10mg/kg, HFD+AMY 20 mg/kg or HFD+sibutramine 10mg/kg (SIB) for 15 weeks. RPH and AMY were initially diluted in 2% Tween 80 in water. The HFD group received the same vehicle. SIB was diluted with water. Vehicle, RPH, AMY and SIB were replaced twice a week. The evaluation of obesity parameters consisted of measurements of body weight, abdominal adipose tissue and liver, as well as determination of glucose, amylase, lipase, ALT, AST, total cholesterol, triglycerides, insulin, ghrelin, leptin, TNF- , MCP-1, IL-6 and plasma resistin, triglycerides and cholesterol, and histological evaluation of liver and abdominal fat. It was also evaluated the gene expression of PPARy and lipoprotein lipase (LPL) in abdominal adipose tissue and the effect of PHR on adipogenesis in vitro. The animals that received only the high-fat diet (HFD), at the end of the 15th week, showed significant increase in body weight, liver and abdominal fat and plasma levels of glucose, amylase, lipase, ALT, AST, total cholesterol and triglycerides when compared to group that received the standard diet (SD). The animals treated with RPH 10 and 20mg/kg, AMY 10 and 20mg/kg and SIB 10 mg/kg showed a significant reduction of body weight, liver and visceral fat and plasma levels of glucose, amylase, lipase, ALT, AST, total cholesterol and triglycerides in relation to the HFD group. Only RPH 10 mg/kg did not significantly alter plasma levels of lipase compared to the HFD group. HFD increased significantly total cholesterol and hepatic triglycerides in comparison to HFD and this increase was significantly reduced by RPH, AMY and SIB. Feed intake was significantly higher in animals that received HFD compared to animals of SD, and this consumption was significantly reduced by RPH, AMY and SIB. There was no significant difference between the groups regarding water consumption. In addition, treatment with RPH 10 and 20 mg/kg, AMY 10 and 20 mg/kg and SIB 10 mg/kg reduced plasma leptin and insulin levels compared to animals that received only HFD. Plasma levels of ghrelin appeared in the HFD significantly reduced when compared to SD, while RPH increased significantly ghrelin levels in relation to HFD, these were reduced by AMY and SIB. Only RPH 20 mg/kg and AMY 20 mg/kg reduced significantly plasma resistin levels in relation to HFD. HFD significantly elevated plasma levels of TNF- , IL-6 and MCP-1 compared to the SD. RPH, AMY and SIB significantly reduced IL-6 and MCP-1 levels, while for TNF- it was observed a reduction with RPH 20mg/kg and AMY 10 and 20mg/kg. There was a significant increase of PPAR mRNA and LPL expression in adipose tissue of the HFD group compared to SD. RPH and AMY caused significant reduction of PPAR and LPL expression, but the same was not observed with SIB. The adipocytes area was significantly bigger in HFD animals compared to SD animals and it was reduced by RPH, AMY and SIB. While HFD promoted a liver inflammation with necrosis and steatosis signs, this was prevented by RPH 20 mg/kg, AMY 20 mg/kg and SIB. RPH 12.5; 25 and 50 μg/mL significantly reduced adipogenesis in vitro, observed by the reduction of the accumulation of lipids in 3T3-L1 cells and by down-regulation of protein expression of PPAR , C/EBP and C/EBP- . These findings suggest RPH and AMY have a preventive anti-obesity potential for their modulatory effects on carbohydrates and lipids metabolism, on the regulation of hormones regulating hunger and satiety on adipokines and cytokines in addition to the regulation of adipogenesis.
Descrição: CARVALHO, K. M. B. A resina de protium heptaphyllum e seu principal constituinte, a mistura de triterpenos alfa e beta-amirina, previnem a obesidade induzida por dieta em camundongos: evidências e potenciais mecanismos. 2015. 122 f. Tese (Doutorado em Ciências Médicas) - Faculdade de Medicina, Universidade Federal do Ceará, Fortaleza, 2015.
URI: http://www.repositorio.ufc.br/handle/riufc/16827
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