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Título: Efeito protetor do Nitrosil-Rutênio (Cis[Ru(bpy)2SO3NO]+(PF6) em modelos experimentais de lesões gástricas em camundongos – envolvimento da via NO/GCs/KATP
Título em inglês: Protective effect the ruthenium-nitrosyl (Cis[Ru(bpy)2SO3NO]+ (PF6) in experimental models of gastric lesions in mice-role of NO/sGC/KATP pathway
Autor(es): Santana, Ana Paula Macêdo
Orientador(es): Souza, Marcellus Henrique Loiola Ponte de
Palavras-chave: Rutênio
Etanol
Naproxeno
Data do documento: 28-Fev-2013
Citação: SANTANA, A. P. M. ; SOUZA, M. H. L. P. (2013)
Resumo: Lesões gástricas relacionadas ao consumo excessivo de antiinflamatórios não esteroidais (AINEs) e etanol possuem um importante papel na gastroenterologia clínica. Fármacos com ação anti-secretória gástrica, como os inibidores da bomba de prótons, representam a principal opção na terapia destas patologias. Objetivo: Avaliar o efeito do doador de NO nitrosil-rutênio (Rut-NO) na defesa da mucosa gástrica em modelos experimentais de lesão gástrica em camundongos e a participação da guanilato ciclase solúvel (GCs) e dos canais de KATP neste efeito. Métodos: Protocolo1- Camundongos swiss foram pré-tratados com Rut-NO (3mg/Kg, v.o), rutênio (2.3mg/Kg, v.o) ou nitroprussiato (NPS) na dose de 10mg/kg, v.o, meia hora antes da administração por gavagem de etanol 50%. Em outro grupo, os animais foram pré-tratados com ODQ (10mg/Kg, v.o) ou glibenclamida (10mg/Kg, i.p) trinta minutos ou 1h antes, respectivamente dos tratamentos citados anteriormente. Depois de 1h, os animais foram sacrificados e os estômagos removidos para a avaliação das lesões gástricas por planimetria computadorizada. Além disso, fragmentos de tecido foram removidos para análise microscópica e dosagem de glutationa (GSH) e malondialdeído (MDA). Protocolo2- Camundongos foram pré-tratados com Rut-NO (3mg/Kg, v.o), rutênio (2.3mg/Kg, v.o) ou nitroprussiato (10mg/kg, v.o) trinta minutos antes da administração, por gavagem, do naproxeno (NPX-300mg/Kg). Em outro grupo, os animais foram pré-tratados com ODQ (10mg/Kg, v.o) ou glibenclamida (10mg/Kg, i.p) trinta minutos ou 1h antes, respectivamente dos tratamentos citados anteriormente. Depois de 6h, os animais foram sacrificados e os estômagos removidos para a avaliação das lesões gástricas, utilizando um paquímetro digital. Amostras da mucosa gástrica desses animais foram retiradas para dosagem de MPO e das citocinas TNF-α e IL-1β e para análise microscópica. A adesão dos leucócitos foi avaliada por microscopia intravital nos grupos Rut-NO e Rutênio. Para o estudo da atividade anti-secretória gástrica outros grupos de animais foram tratados com Rut-NO (3mg/Kg); Rutênio(2.3mg/Kg) ou omeprazol (10mg/Kg) 1 h antes da cirurgia de ligadura do piloro, 4h depois os animais foram sacrificados, os estômagos foram removidos e o suco gástrico coletado para verificação do volume e da acidez, uma aliquota do suco gástrico dos grupos Rut-NO e rutênio foi retirada para dosagem de nitrito. Resultados: No modelo de gastropatia por etanol a administração de Rut-NO ou NPS, mas não o grupo rutênio preveniu a lesão por etanol. Essa proteção foi acompanhada do aumento de GSH e diminuição dos níveis gástricos de MDA quando comparado ao grupo tratado apenas com etanol. ODQ (10mg/Kg) e glibenclamida (10mg/Kg) reverteram completamente esse efeito protetor do Rut-NO e do NPS. No modelo de lesão gástrica por NPX a administração de Rut-NO ou NPS, mas não o grupo rutênio preveniu a lesão por NPX, diminuindo os níveis de MPO e das citocinas TNF-α e IL-1β e a adesão dos neutrófilos induzida pelo NPX. Rut-NO não alterou a secreção acida gástrica. Conclusão: O Rut-NO preveniu a lesão gástrica, o consumo de GSH e aumento da peroxidação lipídica induzidos pelo etanol, além disso, também diminuiu os níveis de MPO e das citocinas TNF-α e IL-1β, preveniu a lesão gástrica e diminuiu a adesão neutrofílica induzidos pelo NPX. O mecanismo de ação gastroprotetor do nitrosil-rutênio parece ser dependente da via NO/GCs/KATP. Nitrosil-rutênio apresentou uma atividade gastroprotetora semelhante a do doador de NO padrão nitroprussiato.
Abstract: Gastric lesions associated to excessive consumption of nonsteroidal anti- inflammatory drugs (NSAIDs) and ethanol have an important role in clinical gastroenterology. The drugs with gastric antisecretory action, such as proton pump inhibitors, represent the main option in the treatment of these pathologies. Aim: To evaluate the effect of NO donor nitrosyl-ruthenium (Rut-NO) in gastric mucosal defense in experimental models of gastric damage in mice, as wellthe involvement of soluble guanylate cyclase (sGC) and KATP channels in this effect. Methods: Protocol 1-mice were pre-treated with Rut-NO (3mg/Kg, vo), ruthenium (2.3mg/Kg, p.o) or nitroprusside (SNP) at a dose of 10mg/kg, p.o, half an hour before administration by gavage of 50% ethanol. In another group, the animals were pre- treated with ODQ (10mg/kg, po) or glibenclamide (10mg/kg, ip) thirty minutes or 1 hour prior, respectively, the treatments mentioned above. After 1h, the animals were sacrificed and the stomachs removed for evaluation of gastric lesions by computerized planimetry. In addition, fragments of tissue were removed for microscopic analysis and measurement of glutathione (GSH) and malondialdehyde (MDA) levels. Protocol 2-mice were pretreated with Rut-NO (3mg/kg, po), ruthenium (2.3mg/Kg, po) or nitroprusside (10mg/kg, po) thirty minutes before administration by gavage of naproxen (NPX -300mg/Kg). In another group, the animals were pretreated with ODQ (10mg/kg, po) or glibenclamide (10mg/kg, ip) thirty minutes or 1 hour prior, respectively, the treatments mentioned above. After 6h, the animals were sacrificed and the stomachs removed for evaluation of gastric lesions using a digital caliper. Samples of gastric mucosa of these animals were removed for measurement of MPO and cytokines TNF-α and IL-1β and microscopic analysis. The adhesion of leukocytes of Rut- NO and Ruthenium groups was assessed by intravital microscopy.To study the gastric anti- secretory activity other groups of animals were treated with Rut-NO (3mg/Kg), Ruthenium (2.3mg/Kg) or omeprazole (10mg/Kg) 1 h before the pylorus ligation surgery, 4h later the animals were sacrificed, the stomachs were removed and gastric juice collected in order to verify the volume and acidity, an aliquot of gastric juice of Rut-NO and ruthenium groups were colected for nitrite determination. Results: In the model of gastropathy induced by ethanol administration Rut-NO or SNP, but not the ruthenium group, prevented the gastric injury. This protection was accompanied by an increase of GSH and decreased levels of gastric MDA when compared to the group treated only with ethanol. ODQ (10mg/Kg) and glibenclamide (10mg/Kg) completely reversed this protective effect of Rut-NO and SNP. In the model of gastric injury induced by NPX, Rut-NO or SNP, but not the group ruthenium, prevented NPX injury by lowering the levels of MPO, TNF-α, IL-1β and neutrophil adhesion. Rut-NO did not alter the acid gastric secretion. Conclusion: Rut-NO prevented the gastric lesion, the consume of GSH and the increased lipid peroxidation induced by ethanol. Rut-NO also decreased the MPO and cytokines levels, prevented the gastric lesions and decreased neutrophil adhesion induced by NPX. The gastroprotective mechanism of action of nitros ruthenium is dependent of the NO/sGC/KATP pathway. Nitrosyl-ruthenium showed a gastroprotective activity similar to the standard NO donor sodium nitroprusside.
Descrição: SANTANA, A. M. S. Efeito protetor do Nitrosil-Rutênio (Cis[Ru(bpy)2SO3NO]+(PF6) em modelos experimentais de lesões gástricas em camundongos – envolvimento da via NO/GCs/KATP. 2013. 118 f. Tese (Doutorado em Farmacologia) - Faculdade de Farmácia, Odontologia e Enfermagem, Universidade Federal do Ceará, Fortaleza, 2013.
URI: http://www.repositorio.ufc.br/handle/riufc/17520
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