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Título: Expressão de genes relacionados às vias de reparo de danos em fita dupla no DNA em pacientes com síndrome mielodisplásica
Título em inglês: Expression of genes related to damage repair pathways in double-stranded DNA in patients with myelodysplastic syndrome
Autor(es): Ribeiro Júnior, Howard Lopes
Orientador(es): Pinheiro , Ronald Feitosa
Palavras-chave: DNA
Reparo do DNA
Expressão Gênica
Data do documento: 9-Jun-2016
Citação: RIBEIRO JÚNIOR, H. L. ; PINHEIRO, R. F. (2016)
Resumo: Síndrome Mielodisplásica (SMD) é um grupo de doenças clonais das células progenitoras hematopoiéticas, caracterizadas por citopenia(s) periférica(s), displasia de uma ou mais linhagens celulares mielóides e aumento do risco de desenvolvimento de leucemia mielóide aguda. A SMD é considerada uma doença de pessoas idosas, pois aproximadamente 80% dos pacientes possuem mais de 60 anos ao diagnóstico. As causas da SMD são conhecidas em apenas 15% dos casos. Em relação aos fatores ambientais como desencadeadores da SMD, podem ser incluídos o uso de quimioterapia prévia, especialmente de agentes alquilantes e análogos da purina, radioterapia e tabagismo. A patogênese da SMD envolve danos no DNA nas células tronco hematopoéticas acometido provavelmente pelos danos de fita dupla (DSB) no DNA tendo o processo de junções por extremidades não-homólogas (JENH) e recombinação homóloga como principais mecanismos de reparo necessários para garantir a estabilidade genômica das células-tronco. Este estudo de coorte propôs avaliar o nível de expressão do mRNA dos genes atuantes no mecanismo de reparo em danos de fita dupla no DNA (BRCA1, BRCA2 e RAD51, atuantes no mecanismo de Recombinação Homóloga; o XRCC5, XRCC6 e LIG4 relacionados ao mecanismo de Junções por Extremidades não-Homólogas e, por fim, o ATM) associando os achados moleculares com suas variantes polimórficas (rs4793191, rs9567623, rs1801320, rs3835, rs2267437, rs1805388 e rs228593, respectivamente) e com variáveis clínicas e sócio-demográficas de pacientes portadores de Síndrome Mielodisplásica. Esta análise de genotipagem baseou-se na metodologia de qPCR, entre amostras de medula óssea de 83 pacientes com SMD e 10 amostras de medula óssea de idosos voluntários sadios. Os pacientes com SMD foram diagnosticados de acordo com os critérios propostos pela Organização Mundial de Saúde e estratificados de acordo com os critérios prognósitoc estabelecidos pelo Índice de Score Prognóstico Internacional revisado. Com este estudo foi possível identificar que: 1. os genes ATM, BRCA1, BRCA2 e RAD51 foram associados significativamente com a variável de celularidade da medula óssea dos pacientes com SMD; 2. o gene XRCC5 apresentou-se associado com a presença de sideroblastos em anel quanto à análise da medula óssea dos pacientes com SMD; 3. os genes BRCA2, RAD51 e LIG4 correspondem a possíveis marcadores de pior prognóstico e de progressão clonal em casos de SMD de novo de alto grau, estando associados a uma diminuição da sobrevida e a uma elevada chance de evolução para LMA; 4. o gene XRCC6 é um fator de prognóstico desfavorável para os pacientes de baixo risco, sendo evidente que a diminuição da expressão deste gene é capaz de identificar um subgrupo desfavorável dentro dos pacientes de baixo risco que apresentariam maior dependência transfusional e maior instabilidade genômica e, por fim, 5. os resultados das análises de influência dos polimorfismos funcionais na SMD realçam a importância dos polimorfismos rs228593, rs2267437 e rs1805388 na diferenciação dos níveis de expressão dos genes ATM, XRCC6 e LIG4, respectivamente, frente às variáveis clínicas de pacientes com SMD, representando novos alvos para o estudo da patogênese desta doença. Demonstramos que os genes relacionados à reparação das DSBs são também relacionados a patogênese da SMD. Estes resultados suportam a importância dos níveis de expressão dos genes ATM, BRCA1, BRCA2, RAD51, XRCC5, XRCC6 e LIG4, como também da frequência dos seus respectivos polimorfismos (rs228593, rs4793191, rs9567623, rs1801320, rs3835, rs2267437 e rs1805388) na manutenção da estabilidade genômica das células tronco hematopoiéticas promovendo um melhor entendimento da etiologia, estratificação diagnóstica e prognóstica e do processo de evolução clínica da Síndrome Mielodisplásica.
Abstract: The myelodysplastic syndrome (MDS) is a group of clonal hematopoietic stem cell disorders characterized by cytopenia (s) peripheral (s), dysplasia of one or more myeloid cell lineages and increased risk of acute myeloid leukemia development. MDS is considered a disease of elderly people, since approximately 80% of patients are over 60 years of diagnosis. The causes of MDS are known only in 15% of cases. With respect to environmental factors such as MDS triggers may be included the use of prior chemotherapy, especially alkylating agents and purine analogs, radiation therapy and smoking. The pathogenesis of MDS involves DNA damage in hematopoietic stem cells affected probably by double-stranded damage (DSB) in the DNA and the case of joints by non-homologous ends (NHEJ) and homologous recombination main repair mechanisms necessary to ensure stability genomics of stem cells. This cohort study aimed to assess the level of expression of mRNA of the genes active in the repair mechanism of double-stranded DNA damage (BRCA1, BRCA2 and RAD51, operating in HR mechanism, the XRCC5, XRCC6 and LIG4 related mechanism for NHEJ and, finally, the ATM) linking the molecular findings with their polymorphic variants (rs4793191, rs9567623, rs1801320, rs3835, rs2267437, rs1805388 and rs228593, respectively) and with clinical and socio-demographic of patients of Myelodysplastic Syndromes. This genotyping analysis was based on qPCR methodology, including bone marrow samples from 83 patients with MDS and 10 bone marrow samples from healthy elderly volunteers. The MDS patients were diagnosed according to the criteria proposed by the World Health Organization and stratified according to the criteria established by prognósitoc Score Index International Prognostic revised. In this study we observed that: 1. the ATM, BRCA1, BRCA2 and RAD51 genes were significantly associated with cellularity variable bone marrow of patients with MDS; 2. the XRCC5 gene introduced is associated with the presence of ringed sideroblasts on the analysis of the bone marrow of patients with MDS; 3. The BRCA2, RAD51 and LIG4 genes correspond to potential markers of poor prognosis and progression in clonal cases of MDS de novo of high level, being associated with decreased survival and a high chance of progression to AML; 4. the XRCC6 gene is a negative prognostic factor for patients at low risk, it is evident that the decrease in expression of this gene is able to identify an unfavorable subgroup within the low-risk patients who have higher dependence transfusion and increased genomic instability and finally, 5 the results of analysis of influence of functional polymorphisms in MDS emphasize the importance of polymorphism rs228593, rs2267437 and rs1805388 in differentiating the expression levels of ATM, XRCC6 and LIG4 genes, respectively, compared to patients with clinical variables MDS representing novel targets for the study of the pathogenesis of this disease. We demonstrate that the DSBs repair related genes are also related to the pathogenesis of MDS. These results support the importance of the expression levels of ATM, BRCA1, BRCA2, RAD51, XRCC5, XRCC6 and LIG4 genes, as well as the frequency of the respective polymorphisms (rs228593, rs4793191, rs9567623, rs1801320, rs3835, rs2267437 and rs1805388) in the maintenance genomic stability of hematopoietic stem cells promoting a better understanding of the etiology, diagnosis and prognostic stratification and the process of clinical development of Myelodysplastic Syndromes.
Descrição: RIBEIRO JÚNIOR, H. L. Expressão de genes relacionados às vias de reparo de danos em fita dupla no DNA em pacientes com Síndrome Mielodisplásica. 2016. 156 f. Tese (Doutorado em Ciências Médicas) - Faculdade Medicina, Universidade Federal do Ceará, Fortaleza, 2016.
URI: http://www.repositorio.ufc.br/handle/riufc/17728
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