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Título: Fatores Reguladores de Interferon (IRFs) em pacientes com Síndrome Mielodisplásica
Título em inglês: Factors Interferon Regulators (IFRs) in patients with Myelodysplastic Syndromes
Autor(es): Sousa, Juliana Cordeiro de
Orientador(es): Pinheiro , Ronald Feitosa
Palavras-chave: Metilação de DNA
Vigilância Imunológica
Fatores Reguladores de Interferon
Data do documento: 20-Jul-2015
Citação: SOUSA, J. C. ; PINHEIRO, R. F. (2015)
Resumo: A síndrome mielodisplásica (SMD) é caracterizada por citopenias periféricas, defeitos na hematopoese, aumento da apoptose intramedular e risco de transformação para LMA. Vários avanços têm sido realizados para o entendimento da patogênese da SMD e há evidências de que a falha na medula óssea que ocorre na SMD seja mediada pela ativação anormal da sinalização do sistema imune inato. Os fatores reguladores de interferon (IRF-Interferon Regulatory Factor) formam uma família de fatores de transcrição que possuem um papel central na regulação de respostas imunes, diferenciação e proliferação de células hematopoéticas, regulação do ciclo celular, apoptose e oncogênese. Acredita-se que os IRFs possam ter um papel importante da patogênese da SMD. Portanto, o objetivo do presente trabalho foi avaliar o perfil de metilação e expressão dos genes dos IRFs em células da medula óssea (MO) de pacientes com SMD. A partir de amostras de 119 pacientes com diagnóstico de SMD foi realizado o estudo da expressão gênica, por PCR em tempo real e da metilação por QMSP (quantitative methilation specific PCR) dos nove membros da família dos IRFs. A expressão dos genes IRF2, IRF3, IRF7 e IRF8 foram diferentes entre células de MO de pacientes com SMD e indivíduos saudáveis (p=0,002; 0,002; 0,028 e 0,016, respectivamente). Um maior nível de expressão do IRF1 foi associado a pacientes com medula hipocelular (p=0,018). Os genes IRF3, IRF7 e IRF8 foram associados a pacientes com citopenias no sangue periférico (p= 0,028; 0,001; 0,008, respectivamente). Por outro lado, a metilação dos IRF1, IRF2, IRF3, IRF6 e IRF8 foi associada a características de maior risco em SMD, tais como, formas avançadas, cariótipo desfavorável, citopenias, blastos acima de 5% e com categorias de alto risco estabelecidas pelo IPSS, R-IPSS e WPSS. A análise multivariada revelou que pacientes com maior expressão do IRF3 apresentaram maior sobrevida global (p=0,001), enquanto os pacientes com uma maior expressão do IRF5 apresentaram 5,4 mais chances de evoluir para LMA (p<0,001 IC95%=1.098-26.829) e 9 vezes mais chance de vir a óbito (p=0,001; IC95%=2,39-32,69). Ambiguamente, pacientes com o IRF5 metilado possuíam 4 vezes mais chance de vir a óbito (p=0,041; IC95%=1,066-20.192). Podemos concluir que a expressão e a metilação dos IRFs podem ter grande impacto prognóstico nessa doença. A expressão do IRF3 é um marcador de prognóstico favorável, enquanto a expressão e a metilação do IRF5 são marcadores de prognóstico desfavorável em SMD.
Abstract: Myelodysplastic Syndrome (MDS) is characterized by peripheral cytopenias, defects in hematopoiesis, increased apoptosis and intramedullary risk of transformation to AML. Various advances have been made in understanding the pathogenesis of MDS and there is evidence that bone marrow failure that occurs in MDS is mediated by abnormal activation of signaling in the innate immune system. Interferon regulatory factors (IRF-Interferon Regulatory Factor) form a family of transcription factors that play a central role in regulating immune responses, differentiation and proliferation of hematopoietic cells, cell cycle regulation, apoptosis, and oncogenesis. It is believed that IRFs may have an important role in the pathogenesis of MDS. Therefore, the objective of this study was to evaluate the profile of methylation and gene expression of IRFs in bone marrow (BM) of patients with MDS. From samples of 119 patients diagnosed with MDS was conducted the study of gene expression by real-time PCR and methylation by QMSP (quantitative methilation specific PCR) of the nine family members of IRFs. The expression of genes IRF2, IRF3, and IRF7 IRF8 were different between BM cells of MDS patients and healthy individuals (P = 0.002, 0.002, 0.028 and 0.016, respectively). IRF1 a higher level of expression was associated in patients with hypocellular marrow (p = 0.018). The IRF3, and IRF7 IRF8 genes have been associated with patients in peripheral blood cytopenias (p = 0.028; 0.001; 0.008, respectively). Furthermore, methylation of IRF1, IRF2, IRF3, IRF6 and IRF8 was associated with higher risk characteristics in SMD, such as advanced forms, unfavorable karyotype, cytopenias, blast above 5% and high-risk categories established by IPSS, IPSS-R and WPSS. Multivariate analysis revealed that patients with higher expression of IRF3 had higher overall survival (p = 0.001), whereas patients with higher expression of IRF5 had 5.4 more likely to progress to AML (p <0.001 95% CI = 1098-26829 ) and 9 times more likely to come to death (p = 0.001, 95% CI 2.39 to 32.69). Ambiguously, patients with methylated IRF5 had 4 times more likely to come to death (p = 0.041, 95% CI 1.066 to 20,192). We can conclude that the expression and methylation of IRFs can have great impact prognosis in this disease. The expression of IRF3 is a favorable prognostic marker, while expression and methylation IRF5 are unfavorable prognostic markers in MDS.
Descrição: SOUSA, J. C. Fatores Reguladores de Interferon (IRFs) em pacientes com Síndrome Mielodisplásica. 2015. 200 f. Tese (Doutorado em Ciências Médicas) - Faculdade de Medicina, Universidade Federal do Ceara, Fortaleza, 2015.
URI: http://www.repositorio.ufc.br/handle/riufc/19722
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