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Título: Estratégia para obtenção de sólidos multicomponentes de insumos farmacêuticos ativos
Título em inglês: Strategy for obtaining multicomponent solids from active pharmaceutical ingredients
Autor(es): Oliveira, Alcemira Conceição
Orientador(es): Ayala, Alejandro Pedro
Palavras-chave: Cristais
Espectroscopia
Difração
Data do documento: 2013
Citação: OLIVEIRA, A. C. (2013)
Resumo: Este trabalho teve como objetivo aplicar uma estratégia da engenharia de cristais para o planejamento racional de sólidos multicomponentes de emtricitabina e cloridrato de ondansetrona e polimorfismo de efavirenz. O efavirenz é um Inibidor da Transcriptase Reversa Análogo de não-Nucleotídeo que possui baixa solubilidade aquosa causando uma baixa biodisponibilidade. Para este composto observou-se que o método de preparação induz uma forma polimórfica de efavirenz, forma III, e uma forma minoritária metaestável que, sob condição de temperatura e umidade ambiente, se transforma na forma III. Testes de solubilidade foram conduzidos e observou-se que a forma III possui solubilidade superior à forma I, comercialmente utilizada. Portanto, sugere-se que a forma III seja uma alternativa a ser considerada no desenvolvimento de uma nova formulação. A emtricitabina é um Inibidor da Transcriptase Reversa Análogo de Nucleotídeo e o cloridrato de ondansetrona, um fármaco administrado no controle dos efeitos colaterais induzidos pelo caráter citotóxico nos tratamentos quimioterápicos e radioterápicos. Estes dois fármacos apresentam alta solubilidade aquosa, porém às vezes um cocristal com baixa solubilidade pode ser uma opção para uma liberação lenta e sustentada do princípio ativo. Para estes dois compostos foram adotadas estratégias da engenharia de cristais com o objetivo de obter sólidos cristalinos multicomponentes destes compostos com propriedades distintas. Estas estratégias combinam os grupos funcionais de insumos farmacêuticos ativos a grupos carboxílicos que formam synthons supramoleculares por interação intermoleculares de hidrogênio. As interações intermoleculares de hidrogênio destes grupos foram observadas através de estruturas cristalinas depositadas na base de dados de Cambridge (CSD) e, para a emtricitabina observou-se que 86% das estruturas reportadas formam ligações de hidrogênio intermoleculares entre o fragmento fluorocitosina e o grupo carboxílico. Para o Cloridrato de Ondansetrona, 13% das estruturas reportadas apresentam ligações intermoleculares entre o imidazol e o grupo carboxílico, mediado pelo íon cloro. Com base na probabilidade de ocorrência destas interações, foram selecionados sete coformadores para a síntese de sólidos multicomponentes de emtricitabina com ácidos carboxílicos e três coformadores para obter sólidos multicomponentes de cloridrato de ondansetrona com dois ácidos carboxílicos e um aminoácido. Os sólidos multicomponentes foram sintetizados através dos procedimentos de preparação, como o slurry e a ativação mecanoquímica. As caracterizações físico-químicas de estados sólidos foram realizadas através de espectroscopia vibracional (infravermelha e Raman), análise cristalográfica através de difração de raios-X utilizando o método de pó e pelas técnicas de termogravimetria e calorimetria exploratória diferencial.
Abstract: This study deals with strategies for rational designing of multicomponent solids emtricitabine, and a salt ondansetron hydrochloride based on crystal engineering and polymorphism of efavirenz. The efavienz is a Non-Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors (NNRTI) with low solubility. In this case, it was investigated the influence of the preparation method of efavirenz (Form I) using a solvent-assisted milling method which induces indeed the formation of a polymorphic form (form III). These results suggested that the described method produces the polymorph III as well as a small amount of a solvated metastable form. The solvate form latter changes into form III under room temperature and pressure conditions in the presence of atmospheric humidity. It was also observed that the form III was two times more soluble than form I. In this sense the form III could be a viable option to be considered in developing new formulations. The adopted strategies combined functional groups of the active pharmaceutical ingredients to obtain supramolecular targets by intermolecular hydrogen bonds. Two classes of drugs, a Non-Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors (NNRTI), emtricitabine, and a salt ondansetron hydrochloride were studied in this perspective. The salt is responsible for controlling the side effect induced by cytotoxic chemotherapy and radiotherapy treatments. The screening strategies to obtain multicomponent solids were based on Cambridge (CSD) database. In case of emtricitabine, 86% of the reported structures interact by intermolecular hydrogen bonds between the fragments fluorocytosine and the carboxylic groups. For ondansetron hydrochloride salt, 13% of the reported structures exhibit intermolecular bonds between the imidazole and carboxyl group mediated by the ion chloride. Based on these results, seven multicomponent solids forms of emtricitabine with carboxylic acid were successfully synthesized. Whereas three multicomponent solids for the ondansetron hydrochloride salt with two carboxylic acids and one amino acid containing carboxyl groups in its molecular structure were observed. The multicomponent solids were obtained through slurry and mechanochemical procedures. The physico-chemical characterizations were performed by Fourier Transform (infrared and Raman) vibrational spectroscopy measurements, powder X-ray diffraction, crystallographic analysis and Thermogravimetric and Differential Scanning Calorimetry thermal analysis.
Descrição: OLIVEIRA, Alcemira Conceição. Estratégia para obtenção de sólidos multicomponentes de insumos farmacêuticos ativos. 2013. 118 f. Tese (Doutorado em Física) - Centro de Ciências, Universidade Federal do Ceará, Fortaleza, 2013.
URI: http://www.repositorio.ufc.br/handle/riufc/19921
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