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Título: Estudo dos efeitos neuroprotetores da trimetazidina no modelo de convulsão induzida por pilocarpina em camundongos
Título em inglês: Neuroprotector effects of trimetazidine on pilocarpine-induced seizure model in mice
Autor(es): Pinheiro, Thales Fontenele Moraes
Orientador(es): Cristino Filho, Gerardo
Palavras-chave: Trimetazidina
Pilocarpina
Fernobarbital
Data do documento: 2013
Citação: PINHEIRO. T. F. M. (2013)
Resumo: A epilepsia é uma doença neurológica que afeta aproximadamente 1% da população no mundo todo. Atualmente, as drogas antiepilépticas convencionais disponíveis promovem o controle das crises e a melhora de apenas cerca de 75 - 80% dos pacientes. A maior limitação para o uso prolongado desses agentes está relacionada aos inúmeros efeitos adversos que apresentam. Portanto, o desenvolvimento de novos agentes antiepilépticos com melhor eficácia e menos efeitos adversos é de suma importância para pesquisa médica. Os íons cálcio desempenham um importante papel na gênese da crise convulsiva. A trimetazidina utilizada no tratamento de doenças isquêmicas preserva o funcionamento das bombas iônicas e o fluxo transmembrana de cálcio, sódio e potássio, mantendo a homeostase celular. A literatura tem demonstrado que a trimetazidina apresenta propriedades antioxidantes e antiinflamatórias em vários modelos experimentais em animais. Muitos estudos mostraram que a trimetazidina apresenta efeito protetor em lesões isquêmicas não apenas no coração, mas também no cérebro, pulmão, rim, intestino e fígado. O presente trabalho tem como objetivo estudar os efeitos da trimetazidina sozinha ou associada ao fenobarbital no modelo de convulsão induzida por pilocarpina e determinar seus efeitos sobre a neurodegeneração envolvida na fisiopatologia dessa doença. Os animais (camundongos Swiss adultos machos, 20-30g) receberam injeções de trimetazidina (5, 10 e 20 mg/kg, i.p.), fenobarbital (10 e 30 mg/Kg, i.p.), clonazepam (0,5 mg/Kg, i.p.) ou solução salina - NaCl 0,9%, i.p. durante sete dias. Após 60 minutos da última injeção das drogas em estudo ou veículo, foi administrada pilocarpina na dose 400 mg/Kg, i.p. ou 320 mg/kg, i.p. depois os animais foram submetidos aos testes comportamentais e em seguida foram sacrificados e seus cérebros dissecados para realização das análises neuroquímicas. A administração de TMZ reduziu o número de mortes em todas as doses testadas, todavia a maior dose (20 mg/Kg) mostrou melhor efeito, aumentou a latência de convulsão em 41% (11,76±0,75) comparado ao controle (8,36±0,41), levou à ausência de convulsões em 10% dos animais; reduziu a ocorrência de estado epiléptico em 10% e protegeu 29% dos animais da morte. Foi verificado um aumento das concentrações de MDA no hipocampo dos animais tratados com pilocarpina (Controle = 98,8 ± 5,5; PILO = 336,5 ± 25,2), esse efeito foi parcialmente revertido com o pré-tratamento com TMZ nas doses de 10 e 20 mg/kg (TMZ5 = 284,6 ± 19,7; TMZ10 = 171,3 ± 20,1; TMZ20 = 175,3 ± 20,1). A associação do TMZ na menor dose (5 mg/kg) com a dose sub-anticonvulsivante de FEN (10 mg/kg) promoveu redução dos níveis de MDA em 48% (TMZ5+FEN10 = 174,6 ± 23,0) quando comparado com o grupo controle. Resultados semelhantes foram observados com a determinação das concentrações de nitrito/nitrato. Além disso, o TMZ foi capaz de reverter as alterações produzidas por pilocarpina nos níveis de GABA e glutamato. Os resultados deste estudo sugerem que a trimetazidina possui atividade anticonvulsivante no modelo de convulsão induzida por pilocarpina em camundongos, possivelmente devido a sua ação modulatória nos canais de cálcio
Abstract: Epilepsy is a neurological disease that affects approximately 1% of the population worldwide. Currently, the conventional antiepileptic drugs available promote seizure control and improvement of only about 75-80% of patients. The biggest limitation to the prolonged use of these agents is related to numerous adverse effects they present. Therefore, the development of new antiepileptic drugs with better efficacy and fewer adverse effects is of paramount importance for medical research. Calcium ions play an important role in the genesis of seizures. Trimetazidine used in the treatment of ischemic diseases preserves the operation of ionic pumps and transmembrane flux of calcium, sodium and potassium while maintaining cellular homeostasis. The literature has shown that trimetazidine anti-inflammatory and antioxidant properties in several experimental animal models. Many studies have shown that trimetazidine had a protective effect on ischemic injury not only in the heart but also in the brain, lung, kidney, intestine and liver. The present work aims to study the effects of trimetazidine alone or associated with phenobarbital on seizure model induced by pilocarpine and determine their effects on neurodegeneration involved in the pathophysiology of this disease. The animals (adult male Swiss mice, 20-30g) were injected with trimetazidine (5, 10 and 20 mg / kg, ip), phenobarbital (10 and 30 mg / kg, ip), clonazepam (0.5 mg / kg ip) or saline - 0.9% NaCl ip for seven days. 60 minutes after the last injection of vehicle or drug under study was administered at a dose pilocarpine 400 mg / kg, ip or 320 mg / kg, i.p. after the animals were subjected to behavioral tests and were then sacrificed and their brains dissected for neurochemical analysis performance. TMZ administration reduced the number of deaths at all doses tested, but the highest dose (20 mg / kg) showed better effect, increased the latency of seizures in 41% (11.76 ± 0.75) compared to control ( 8.36 ± 0.41) led to absence seizures in 10% of animals, reduced the occurrence of status epilepticus in 10% and 29% of animals protected from death. There was an increase of MDA concentration in the hippocampus of animals treated with pilocarpine (Control = 98.8 ± 5.5, 336.5 ± 25.2 = PILO), this effect was partially reversed by pretreatment with the TMZ Doses of 10 and 20 mg / kg (TMZ5 = 284.6 ± 19.7; TMZ10 = 171.3 ± 20.1; TMZ20 = 175.3 ± 20.1). The combination of TMZ at the lowest dose (5 mg / kg) with anticonvulsant dose of sub-PHE (10 mg / kg) caused a reduction in the levels of MDA by 48% (TMZ5 FEN10 + = 174.6 ± 23.0) when compared with the control group. Similar results were observed with the determination of the concentrations of nitrite / nitrate. Also, the TMZ was able to reverse the changes produced by pilocarpine in the levels of glutamate and GABA. The results of this study suggest that trimetazidine possesses anticonvulsant activity in the model of pilocarpine-induced seizures in mice, possibly due to its modulatory action on calcium channels
Descrição: PINHEIRO, T. F. M. Estudo dos efeitos neuroprotetores da trimetazidina no modelo de convulsão induzida por pilocarpina em camundongos. 2013. 89 f. Dissertação (Mestrado em Biotecnologia) - Campus de Sobral, Universidade Federal do Ceará, Sobral, 2013.
URI: http://www.repositorio.ufc.br/handle/riufc/20415
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