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Título: Toxicidade oral aguda e avaliação dos efeitos pressóricos e renais causados pela quinona oncocalixona a isolada da Auxemma oncocalyx
Título em inglês: Acute oral toxicity and evaluation of blood pressure and renal effects induced by oncocalyxone a, quinone isolated from Auxemma oncocalyx
Autor(es): Costa, Laura Lícia Marcos da
Orientador(es): Monteiro, Helena Serra Azul
Palavras-chave: Toxicidade Aguda
Pressão Arterial
Perfusão
Data do documento: 28-Jul-2016
Citação: COSTA, L. L. M. ; MONTEIRO, H. S. A. (2016)
Resumo: Auxemma oncocalyx, da família Boraginaceae, é uma árvore característica do nordeste brasileiro conhecida popularmente como "pau branco". A investigação química do extrato hidroalcóolico do caule da planta permitiu o isolamento de várias quinonas, dentre elas a oncocalixona A (onco-A). Estudos farmacológicos para esta quinona apontaram atividade antitumoral, antimitótica, analgésica, antiedematogênica, antiagregante plaquetária e antidiabética. Contudo, assim como outras substâncias oriundas do metabolismo secundário de plantas, as quinonas podem causar consideráveis reações tóxicas. A ausência de dados toxicológicos in vivo da substância e seu potencial para utilização clínica motivaram a execução deste trabalho, o qual objetivou investigar a toxicidade aguda in vivo da onco-A e avaliar os efeitos pressóricos e renais dessa quinona, como possíveis órgãos-alvo de toxicidade. Iniciou- se com o teste de dose limite estabelecido nos protocolos de nº 420, 423 e 425 da OECD, de toxicidade oral aguda, com a administração de onco-A 2000 mg/Kg v.o, em camundongos Swiss fêmeas, para determinação da DL50 e observação quanto a sinais de toxicidade por 14 dias. Dosagens dos níveis plasmáticos de ureia, creatinina e ácido úrico foram realizadas, bem como análise histológica dos principais órgãos (coração, pulmão e rim) após 14 dias. A avaliação dos efeitos da onco-A na pressão arterial média foi realizada em ratos Wistar machos normotensos anestesiados, submetidos a concentrações cumulativas da substância (30, 100, 300 e 1000 µg/Kg) i.v. Os níveis plasmáticos de ureia, creatinina, ácido úrico, TGO, TGP, fosfatase alcalina e CK-Total foram avaliados nesses animais, além da análise histológica de coração e rins. Para avaliação da função renal, ratos Wistar machos foram excisados cirurgicamente e perfundidos com solução de Krebs-Henseleit modificada, em três concentrações de onco-A (1, 3 e 10 µg/mL). Os dados foram comparados estatisticamente considerando p<0,05. A onco-A apresentou uma DL50>2000mg/Kg, indicando ser uma substância de baixa letalidade. A substância reduziu a pressão arterial média de forma significativa nas duas últimas concentrações (300 e 1000 µg/Kg). O tratamento com onco-A não alterou os parâmetros bioquímicos avaliados in vivo. Na perfusão de rim isolado, a onco-A aumentou a Pressão de Perfusão (PP) nas três concentrações estudadas, com aumento proporcional da Resistência Vascular Renal (RVR). O Ritmo de Filtração Glomerular (RFG) apresentou diminuição transitória com onco-A 1 µg/mL, aumento no grupo 3 µg/mL, e redução irreversível com 10 µg/mL. O Fluxo Urinário (FU) aumentou em todos os grupos estudados, ao passo que os percentuais de transporte tubular total de sódio (%TNa), cloreto (%TCl-) e potássio (%TK+) apresentaram-se reduzidos. A análise histológica dos órgãos coletados nos protocolos realizados evidenciou significativa toxicidade da substância. Os resultados encontrados mostraram baixa letalidade da substância em uma exposição aguda, entretanto esta induziu alterações morfológicas indicativas de dano tecidual, redução da pressão arterial e alterações em todos os parâmetros funcionais renais, evidenciando o potencial tóxico desta quinona.
Abstract: Auxemma oncocalyx, of the Boraginaceae family, is a characteristic tree of the Brazilian northeast popularly known as "white pau". The chemical investigation of the hydroalcoholic extract of the stem of the plant allowed the isolation of several quinones, among them the oncocalixone A (onco-A). Pharmacological studies for this quinone indicated antitumor, antimitotic, analgesic, antiedematogenic, antiplatelet and antidiabetic activity. However, like other substances derived from the secondary metabolism of plants, quinones can cause considerable toxic reactions. The absence of toxicological data in vivo of the substance and its potential for clinical use motivated the execution of this work, which aimed to investigate the acute toxicity in vivo of the onco-A and to evaluate the pressure and renal effects of this quinone, as possible target organs of Toxicity. It was initiated with the limit dose test established in protocols 420, 423 and 425 of the OECD, oral acute toxicity, with administration of 2000 mg / kg onco-A, in female Swiss mice, for determination of LD50 and Signs of toxicity for 14 days. Plasma levels of urea, creatinine and uric acid were measured as well as histological analysis of the main organs (heart, lung and kidney) after 14 days. The effects of onco-A on mean arterial pressure were measured in anesthetized normotensive male Wistar rats submitted to cumulative concentrations of the substance (30, 100, 300 and 1000 μg / kg). The plasma levels of urea, creatinine, uric acid , TGO, TGP, alkaline phosphatase and CK-Total were evaluated in these animals, in addition to histological analysis of heart and kidneys. For evaluation of renal function, male Wistar rats were surgically excised and perfused with modified Krebs-Henseleit solution at three concentrations of onco-A (1, 3 and 10 μg / ml). The data were compared statistically considering p <0.05. Onco-A showed an LD50> 2000mg / kg, indicating that it is a low lethality substance. The substance reduced mean blood pressure significantly in the last two concentrations (300 and 1000 μg / kg). Treatment with onco-A did not alter the biochemical parameters evaluated in vivo. In the isolated kidney infusion, the onco-A increased the Perfusion Pressure (PP) in the three concentrations studied, with a proportional increase in Renal Vascular Resistance (RVR). The Glomerular Filtration Rhythm (RFG) presented transient decrease with onco-A 1 μg / mL, increase in the 3 μg / mL group, and irreversible reduction with 10 μg / mL. Urine Flow (FU) increased in all groups, while the percentages of total tubular transport of sodium (% TNa), chloride (% TCl-) and potassium (% TK +) were reduced. The histological analysis of the organs collected in the protocols showed a significant toxicity of the substance. The results showed low lethality of the substance in an acute exposure, but this induced morphological alterations indicative of tissue damage, blood pressure reduction and changes in all renal functional parameters, evidencing the toxic potential of this quinone.
Descrição: COSTA, L. L. M. Toxicidade oral aguda e avaliação dos efeitos pressóricos e renais causados pela quinona oncocalixona a isolada da Auxemma oncocalyx. 2016. 74 f. Dissertação (Mestrado em Farmacologia) - Faculdade de Farmácia, Odontologia e Enfermagem, Universidade Federal do Ceará, Fortaleza, 2016.
URI: http://www.repositorio.ufc.br/handle/riufc/21639
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