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Título: Expressão de genes relacionados às vias de reparo de danos em fita simples (ERCC8, ERCC6, ERCC5, XPA e XPC) no DNA em pacientes com síndrome mielodisplásica
Título em inglês: Expression of genes related to damage repairs on simple ribbon (ERCC8, ERCC6, ERCC5, XPA and XPC) in DNA em patients with myelodisplasica syndrome
Autor(es): Maia, Allan Rodrigo Soares
Orientador(es): Pinheiro , Ronald Feitosa
Palavras-chave: Reparo do DNA
Ciências Médicas
DNA
Data do documento: 22-Dez-2016
Citação: MAIA, A. R. S. ; PINHEIRO, R. F. (2016)
Resumo: A Síndrome Mielodisplásica (SMD) é um grupo de doenças clonais das células progenitoras hematopoiéticas, caracterizadas por citopenia(s) periférica(s), displasia de uma ou mais linhagens celulares mielóides e aumento do risco de desenvolvimento de leucemia mielóide aguda. A SMD é considerada uma doença de pessoas idosas, pois aproximadamente 80% dos pacientes acima de 60 anos são diagnosticados com a doença. As causas da SMD são conhecidas em apenas 15% dos casos. Em relação aos fatores ambientais como desencadeadores da SMD, podem ser incluídos o uso de quimioterapia prévia, especialmente de agentes alquilantes e análogos da purina e radioterapia. A patogênese da SMD envolve danos no DNA nas células tronco hematopoéticas, oriundas também pelos danos de fita simples (SSB) no DNA tendo três mecanismos: reparo por excisão de bases (BER), reparo de erros de emparelhamento de bases (MMR) e reparo por excisão de nucleotídeo (NER), como processos de reparo necessários para garantir a estabilidade genômica das células-tronco. Este estudo de coorte propôs avaliar o nível de expressão do mRNA dos genes atuantes no mecanismo de reparo em danos de fita simples no DNA, ERCC8 (CSA), ERCC6(CSB) atuantes no mecanismo de reparo de excisão de nucleotídeos ligado a transcrição (TC-NER), XPC atuante no mecanismo de reparo por excisão de nucleotpideos ligado ao genoma global (GG-NER), ERCC5(XPG) e XPA atuantes na confluência das subvias GG-NER e TC-NER, associando os achados moleculares com variáveis clínicas e sócio-demográficas de pacientes portadores de Síndrome Mielodisplásica. Esta análise baseou-se na metodologia de qPCR, entre amostras de medula óssea de 74 pacientes com SMD e 10 amostras de medula óssea de idosos voluntários sadios. Os pacientes com SMD foram diagnosticados de acordo com os critérios propostos pela Organização Mundial de Saúde e estratificados de acordo com os critérios prognósticos estabelecidos pelo Índice de Escore Prognóstico Internacional revisado. Com este estudo foi possível identificar que: 1. pacientes diagnosticados com SMD hipocelular apresentaram aumento nos níveis de expressão dos genes XPA e XPC e reduzido nível de expressão do gene ERCC8(CSA); 2. identificou-se que níveis de expressão aumentados do gene ERCC8(CSA), ERCC5(XPG) e XPA em variáveis de pior prognóstico para SMD; 3. foi observado um aumento de expressão dos genes ERCC6(CSB), ERCC5(XPG) e XPA em perfis de citopenias representativas de um quadro de doença mais agressiva; 4. pacientes com SMD apresentando níveis de expressão aumentados do gene ERCC8(CSA) exibiram maior sobrevida e quando apresentando níveis de expressão aumentados dos genes ERCC5(XPG), XPA e XPC exibiram menor sobrevida; 5. nas análises de correlações verificou-se que a expressão do gene XPA apresentou correlação de 26,8% com a expressão do gene ERCC5(XPG), bem como, a expressão do gene XPA exibiu correlação 70,5% com a expressão do gene XPC e, por fim, foi verificado que a expressão do gene XPC exibiu correlação de 36,7% com a expressão do gene ERCC5(XPG).
Abstract: Myelodysplastic Syndrome (MDS) is a group of clonal diseases of hematopoietic progenitor cells, characterized by peripheral cytopenia (s), dysplasia of one or more myeloid cell lines and increased risk of developing acute myeloid leukemia. SMD is considered a disease of the elderly, as approximately 80% of patients over 60 years are diagnosed with the disease. The causes of MDS are known in only 15% of cases. Regarding environmental factors as triggers of MDS, the use of prior chemotherapy, especially of alkylating agents and purine analogs and radiotherapy may be included. The pathogenesis of SMD involves DNA damage in hematopoietic stem cells, also resulting from single stranded DNA damage (SSB) in the DNA having three mechanisms: base excision repair (BER), base pair mismatch repair (MMR), and repair By nucleotide excision (NER), as repair processes necessary to ensure the genomic stability of stem cells. This cohort study aimed to evaluate the mRNA expression level of the single-stranded DNA repair mechanism, ERCC8 (CSA), ERCC6 (CSB) acting on the transcription-linked nucleotide excision repair mechanism (TC (XPG) and XPA acting at the confluence of the GG-NER and TC-NER subunits, associating the molecular findings with clinical variables (NER), XPC acting on the nucleotide excision repair mechanism linked to the global genome (GG-NER), ERCC5 And socio- demographic characteristics of patients with Myelodysplastic Syndrome. This analysis was based on the qPCR methodology, between bone marrow samples from 74 patients with MDS and 10 bone marrow samples from healthy elderly volunteers. Patients with MDS were diagnosed according to the criteria proposed by the World Health Organization and stratified according to the prognostic criteria established by the revised International Prognostic Score Index. With this study, it was possible to identify that: 1. patients diagnosed with hypocellular MDS presented increased levels of XPA and XPC gene expression and reduced ERCC8 (CSA) gene expression level; 2. Increased levels of ERCC8 (CSA), ERCC5 (XPG) and XPA gene were identified in poorer prognostic variables for MDS; 3. increased expression of the ERCC6 (CSB), ERCC5 (XPG) and XPA genes in cytopenic profiles representative of a more aggressive disease picture was observed; 4. MDS patients with increased ERCC8 (CSA) gene expression levels exhibited longer survival, and when increased expression levels of the ERCC5 (XPG), XPA and XPC genes exhibited lower survival; 5. In the analysis of correlations, the expression of the XPA gene showed a correlation of 26.8% with the expression of the ERCC5 gene (XPG), as well as, the expression of the XPA gene showed a 70.5% correlation with the expression of the XPC gene and, finally, XPC gene expression was found to have a 36.7% correlation with ERCC5 (XPG) gene expression.
Descrição: MAIA, A. R. S. Expressão de genes relacionados às vias de reparo de danos em fita simples (ERCC8, ERCC6, ERCC5, XPA e XPC) no DNA em pacientes com síndrome mielodisplásica. 2016. 148 f. Tese (Doutorado em Ciências Médicas) - Faculdade de Medicina, Universidade Federal do Ceará, Fortaleza, 2016.
URI: http://www.repositorio.ufc.br/handle/riufc/21654
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