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Título: Estudo da toxicidade hepática da trans-desidrocrotonina (t-dctn), um diterpeno obtido de Croton Cajucara Benth, e de estratégias farmacológicas preventivas em modelos animais
Título em inglês: Studies on the hepatotoxicity of trans- dehydrocrotonin (t-dctn), a diterpene isolated from croton cajucara benth, and the pharmacological strategies for prevention in animal models
Autor(es): Rabelo, Alana Fonteles Lima
Orientador(es): Rao, Vietla Satyanarayana
Palavras-chave: Hipoglicemiantes
Croton
Data do documento: 2008
Citação: RABELO, A. F. L. (2008)
Resumo: A trans-desidrocrotonina (t-DCTN) é o principal composto diterpenóide presente no extrato da casca do caule de Croton cajucara (Euphorbiaceae). Este diterpeno possui um amplo espectro de atividades farmacológicas que inclui antiinflamatória, antinociceptiva, e efeitos hipoglicemiante e hipolipidêmico. Substâncias com esse perfil farmacológico são comumente associadas a efeitos deletérios sobre o fígado. Tendo em vista que estudos in vitro e in vivo mostraram uma hepatotoxicidade da t-DCTN, o presente estudo objetivou analisar em maior profundidade o seu potencial em causar dano hepático e, então, buscar estratégias farmacológicas para mitigar tal toxicidade. Desta forma, os experimentos iniciais foram direcionados para observação do dano hepático em camundongos que receberam, por gavagem, uma única (aguda) ou repetidas administrações de t-DCTN, em doses que variam de 10 a 300 mg/kg. A segunda série de experiências foi projetada para avaliar os efeitos do (i) pré-condicionamento com a menor dose de t-DCTN (10 mg/kg) ou etanol (1 g/kg), e do (ii) pré-tratamento com Vitamina E ou N-acetilcisteína (NAC) no dano hepático associado a altas doses de t-DCTN em camundongos. Um possível envolvimento de NO também foi verificado no efeito pré-condicionante de t-DCTN e/ou Etanol. t-DCTN em doses mais altas (100 e 300 mg/kg, v.o.) causou dano hepático severo, comprovado por aumentos significativos (p <0,001) nos níveis séricos de ALT e AST e por alterações histopatológicas, quando administrada isolada ou repetidamente. Em contraste, as doses de 10 e 30 mg/kg não promoveram alterações significantes, sugerindo que a toxicidade da t-DCTN é dose dependente. O pré-condicionamento farmacológico com t-DCTN (10 mg/kg, v.o.) e Etanol (1 g/kg, v.o.) atenuaram significativamente (p <0,001) a hepatotoxicidade associada a alta dose (100 mg/kg) de t-DCTN, como comprovado pela redução na atividade das transaminases séricas, como também nas lesões hepáticas. A suplementação em camundongos com L-arginina, um substrato para geração de NO, preveniu parcialmente o efeito hepatotóxico da t-DCTN, possivelmente devido a um aumento na microcirculação hepática. Adicionalmente, o pré-tratamento com Vitamina E, mas não com NAC, reduziu efetivamente os efeitos hepatotóxicos de t-DCTN, comprovado pela diminuição dos níveis séricos de ALT e AST, de TBARS hepático e das alterações histológicas. Isto sugere que Vitamina E protege contra o aumento da peroxidação lipídica hepática promovido por alta dose de t-DCTN. Paradoxalmente, comparada a outros hepatotoxicantes relatados na literatura, a t-DCTN aumenta os níveis de glutationa hepática que pode ser uma conseqüência do estresse oxidativo prolongado. Em conjunto, estes resultados confirmam as observações anteriores sobre o potencial hepatotóxico da t-DCTN e sugerem que um aumento no estresse oxidativo e na peroxidação lipídica das membranas dos hepatócitos contribui para o dano hepático desse diterpeno. A suplementação com Vitamina E, um antioxidante lipossolúvel, ou o pré-condicionamento com doses menores de t-DCTN ou etanol poderiam ser profilaticamente útil para superar os efeitos hepatotóxicos de t-DCTN.
Abstract: The trans-dehydrocrotonin (t-DCTN) is a major diterpenoid compound present in bark extracts of Croton cajucara (Euphorbiaceae) stem. This diterpene possesses a wide spectrum of pharmacological activity that include anti-inflammatory, antinociceptive, hypoglycemic and antihyperlipidemic effects. Deleterious effects on liver are not uncommon with substances having this pharmacological profile. Keeping in view the reported hepatotoxicity of t-DCTN in vitro and in vivo, the present study was carried out to analyse in greater depth its potential to cause hepatic damage and then to seek pharmacological strategies to mitigate such a toxicity. Accordingly, our initial experiments were aimed to observe the hepatic damage in mice that received the single (acute) or repeated administrations of t-DCTN by oral gavage, at doses ranging from 10 to 300 mg/kg. The second series of experiments were designed to evaluate the effects of (i) pre-conditioning with a smaller dose t-DCTN or ethanol, and (ii) pre-treatments with Vitamin E or NAC on high-dose -associated hepatic injury in mice. A possible involvement of NO was also verified on the pre-conditioning effects of t-DCTN and or Ethanol. t-DCTN at higher doses (100 e 300 mg/kg, v.o.) caused severe hepatic damage as evidenced by significant (p<0,001) increases in the serum levels of ALT and AST and histopathological alterations, whether administered singly or repeatedly. In contrast, at the doses of 10 e 30 mg/kg, there were no significant alterations suggesting that the toxicity is a dose-related one. Pharmacological pre-conditioning with t-DCTN (10 mg/kg, p.o.) e Ethanol (1 g/kg, p.o.) significantly (p<0,001) attenuated the high-dose t-DCTN (100 mg/kg) -associated hepatotoxicity, as evidenced by reductions in serum enzyme activities as well as the hepatic lesions. In mice supplemented with L-arginine, the substrate for NO generation only partially prevented the hepatotoxic effect of t-DCTN most possibly due to an improved hepatic microcirculation. Additionally, pre-treatment with Vitamin E but not the NAC effectively reduced hepatotoxic effect of t-DCTN, evidenced by diminished serum levels of ALT, AST and hepatic TBARS and histological alterations. This suggests that Vitamine E protects against the increased hepatic lipid peroxidation promoted by high-dose t-DCTN. Paradoxically, compared to other hepatotoxicants reported in literature, t-DCTN enhanced the hepatic glutathione levels, which may be a consequence of prolonged oxidative stress. Taken together, these results confirm the earlier observations on the hepatotoxic potential of t-DCTN and suggest that an increased oxidative stress and lipid peroxidation of hepatocyte membranes contributes to hepatic damage. Supplementation with liposoluble antioxidant Vitamina E, or pré-conditioning with smaller doses of t-DCTN or ethanol might be useful prophylactically to overcome hepatotoxic effects of t-DCTN.
Descrição: RABELO, Alana Fonteles Lima. Estudo da toxicidade hepática da trans-desidrocrotonina (t-dctn), um diterpeno obtido de Croton Cajucara Benth, e de estratégias farmacológicas preventivas em modelos animais. 2008. 125 f. Dissertação (Mestrado em Farmacologia) - Universidade Federal do Ceará. Faculdade de Medicina, Fortaleza, 2008.
URI: http://www.repositorio.ufc.br/handle/riufc/2186
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