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Título: Neuropatia sensitiva periférica induzida por oxaliplatina em camundongos: influência do Diabetes Mellitus e o efeito protetor da metformina
Título em inglês: Peripheral sensitive neuropathy induced by oxaliplatin in mice: Diabetes Mellitus influence and the protein effect of metformin
Autor(es): Pereira, Lus Mário da Silva
Orientador(es): Vale , Mariana Lima
Palavras-chave: Quimioterapia
Compostos de Platina
Doenças do Sistema Nervoso Periférico
Diabetes Mellitus
Metformina
Data do documento: 18-Jan-2017
Citação: PEREIRA, L. M. S. ; VALE, M. L. (2017)
Resumo: Estudos clínicos retrospectivos mostraram não haver diferença estatística significativa entre pacientes diabéticos e não diabéticos em apresentar neuropatia sensitiva periférica (NSP) em uso de doses cumulativas de oxaliplatina (OXL). Estes estudos, porém apresentam limitações quanto ao número pequeno de pacientes investigados e dificuldade de se obter um grupo controle compatível com o grupo tratado e exclusão de pacientes com graus iniciais de neuropatia. A metformina (MTF) é um fármaco anti-hiperglicêmico oral bastante utilizado no tratamento do diabetes mellitus tipo 2. Estudos mostraram também importante papel da MTF no combate do câncer e neuropatia provocada por quimioterapia. No presente estudo, objetivou-se estudar se uma condição pré-existente de diabetes mellitus (DM) poderia influenciar o início e/ou curso da NSP induzida por OXL e o efeito protetor da MTF nessa condição. O DM e a NSP foram induzidas respectivamente com aloxano (50 mg/Kg, iv) em dose única e OXL (4,0 mg/Kg, iv) 2x por semana por 4,5 semanas em camundongos que foram avaliados semanalmente durante 35 ou 56 dias. Foram realizados testes nociceptivos (Von Frey, rota-rod e teste de imersão da cauda) dosagens de glicemia e avaliação ponderal antes e após os tratamentos dos animais semanalmente ou quinzenalmente. Após os períodos de 35 ou 56 dias o pâncreas, gânglio da raiz dorsal (GRD) e medula espinhal (ME) dos animais foram retirados para análise e imunofluorescência para proteína de ativação neuronal (c-Fos) e fator de transcrição e ativação 3 (ATF-3). Os resultados mostraram que aloxano (50 mg/Kg, iv) foi a melhor dose capaz de induzir DM nos animais sem causar neuropatia nem alterar o tempo de reação nos animais no rota-rod em relação ao grupo controle. A OXL (4,0 mg/Kg, iv) foi a melhor dose capaz de induzir NSP nos animais sem alterar a coordenação motora dos animais na barra giratória. A combinação dos tratamentos com as melhores doses de aloxano e OXL induziu DM com hiperglicemia e perda de peso nos animais de maneira significativa (p<0,05) em comparação ao grupo controle e OXL. Já o tratamento com OXL induziu NSP a partir do 28º dia nos animais. Adicionalmente a combinação dos tratamentos com aloxano e OXL além de antecipar a NSP do 28º dia para o 21º dia também amplificou o estabelecimento da NSP nos animais em comparação ao grupo OXL. A análise do pâncreas dos animais tratados com aloxano e combinado com OXL mostrou diminuição do Nº de ilhotas de Langerhans além da presença de áreas com intensa basofilia e células acinares com citoplasma basófilo e desarranjo da arquitetura glandular em comparação ao grupo controle. O tratamento dos animais com OXL combinado com MTF (250 mg/Kg, vo) diminuiu a intensidade da NSP, além de retardar o tempo de retirada da cauda dos animais do 14º dia para o 28º dia de maneira significativa em comparação ao grupo OXL. Adicionalmente, observamos aumento da imunoexpressão de c-Fos e ATF-3 no GRD dos animais tratados com OXL de maneira significativa em comparação ao grupo controle. Já o tratamento dos animais com MTF combinado com OXL diminuiu a imunoexpressão de c-Fos e ATF-3 no GRD dos animais de maneira significativa em comparação ao grupo OXL. Observamos também aumento da imunoexpressão de ATF-3 na ME dos animais tratados com OXL de maneira significativa em comparação ao grupo controle, o que foi prevenido pelo tratamento dos animais com MTF. Não houve diferença significativa na imunoexpressão de c-Fos na ME entre os grupos tratados e controle. No presente estudo, a utilização de camundongos com DM associada com hiperglicemia induzido por aloxano tanto anteciparam como amplificaram o desenvolvimento da NSP induzida por OXL. Adicionalmente, demonstramos que o papel neuroprotetor da MTF provavelmente aconteça no sistema nervoso periférico devido á diminuição da imunoexpressão de c-Fos no GRD, não havendo diminuição da imunoexpressão na ME.
Abstract: Retrospective clinical studies have shown no significant statistical difference between diabetic and non-diabetic patients to present peripheral sensory neuropathy (PSN) using cumulative doses of oxaliplatin (OXL). These studies, however, present limitations on the reduced number of patients investigated and the difficulty to obtain a control group compatible with the treated group and exclusion of patients with initial degrees of neuropathy. Metformin (MTF) is an oral antihyperglycemic drug widely used in the treatment of type 2 diabetes mellitus. Studies have also shown important role of MTF in the fight against cancer and neuropathy caused by chemotherapy. In the present study, we aimed to study whether a pre-existing condition of diabetes mellitus (DM) could influence the onset and / or course of OXL-induced PSN and the protective effect of MTF on OXL-induced PSN. DM and PSN were each induced with alloxan (50 mg/kg, iv) single dose and OXL (4.0 mg/kg, iv) twice a week for 4.5 weeks respectively in mice that were evaluated weekly for 35 or 56 days. Nociceptive tests (Von Frey, rota-rod and tail immersion test) were performed on blood glucose and weight-for-weight measurements before and after animal treatments weekly or biweekly. After the 35- or 56-day periods the pancreas, dorsal root ganglion (DRG) and spinal cord (SC) of the animals were removed for immunofluorescence and analysis for neuronal activation protein (c-Fos) and transcription factor and activation 3 (ATF-3). The results showed that alloxan (50 mg/kg, iv) was the best dose capable of inducing DM in the animals without causing neuropathy or altering the reaction time in the animals in the rota-rod in relation to the control group. OXL (4.0 mg/kg, iv) was the best dose able to induce PSN in animals without altering the motor coordination of the animals in the spinning rod. The combination of the treatments with the best doses of alloxan and OXL induced DM with hyperglycemia and weight loss in animals significantly (p <0.05) compared to the control and OXL groups. OXL treatment induced PSN from the 28th day in the animals. In addition, the combination of alloxan and OXL treatments in addition to anticipating the PSN from the 28th day to the 21st day also amplified the establishment of the PSN in the animals compared to the OXL group. Analysis of the pancreas of the animals treated with alloxan and combined with OXL showed a decrease in the number of islets of Langerhans besides the presence of areas with intense basophilia and acinar cells with basophilic cytoplasm and disarrangement of the glandular architecture in comparison to the control group. Treatment of the animals with OXL combined with MTF (250 mg/kg, po) decreased the intensity of the PSN, and delayed tail removal time from animals from day 14 to day 28 significantly compared to OXL group. In addition, we observed increased immunoexpression of c-Fos and ATF-3 in the DRG of OXL-treated animals significantly compared to the control group. Already the treatment of the animals with MTF combined with OXL decreased the immunoexpression of c-Fos and ATF-3 in the animals DRG significantly compared to the OXL group. We also observed increased ATF-3 immunoexpression in SC of OXL-treated animals significantly compared to the control group, which was prevented by treatment of the MTF animals. There was no significant difference in c-Fos immunoexpression in SC between the treated groups and control. In the present study, the use of mice with DM associated with alloxan-induced hyperglycemia both anticipated and amplified the development of OXL-induced PSN. Additionally, we have demonstrated that the neuroprotective role of MTF probably occurs in the peripheral nervous system due to the decrease of c-Fos immunoexpression in the DRG, and there is no decrease in the immunoexpression in the SC.
Descrição: PEREIRA, L. M. S. Neuropatia sensitiva periférica induzida por oxaliplatina em camundongos: influência do Diabetes Mellitus e o efeito protetor da metformina. 2017. 141 f. Tese (Doutorado em Farmacologia) - Faculdade de Farmácia, Odontologia e Enfermagem, Fortaleza, 2017.
URI: http://www.repositorio.ufc.br/handle/riufc/21886
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