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Título: Efeitos do levetiracetan no modelo de convulsões induzidas por pilorcarpina em camundongos
Título em inglês: Effects of levetiracetam on pilocarpine-induced seizures in mice
Autor(es): Oliveira, Aline de Albuquerque
Orientador(es): Fonteles , Marta Maria de França
Palavras-chave: Convulsões
Quimioterapia
Anticonvulsivos
Data do documento: 2005
Citação: OLIVEIRA, A. A. (2008)
Resumo: O levetiracetam (LEV) é uma nova droga antiepiléptica, com eficácia na terapia adicional das convulsões parciais e em vários modelos experimentais de convulsão, inclusive nas convulsões induzidas por pilocarpina em roedores. Objetivando investigar se o mecanismo de ação anticonvulsivante do LEV está relacionado a alterações no sistema colinérgico muscarínico, camundongos machos adultos receberam injeções de LEV uma hora antes da administração de agonistas muscarínicos. O pré-tratamento com LEV (30, 50, 100 ou 200 mg/Kg, i.p.) aumentou significativamente as latências de convulsão, de estatus epilepticus e de morte no modelo de convulsões induzidas por pilocarpina, 400 mg/Kg, s.c. (P400). O pré-tratamento com LEV (200 mg/Kg, i.p., LEV200) levou à ausência de convulsões em 53% (20/38) dos animais; reduziu a ocorrência de estatus epilepticus em 58% (22/38); aumentou a latência de morte em 116% comparada ao grupo P400; protegeu 61% (23/38) dos animais da morte e, ainda, reduziu a intensidade dos tremores induzidos por oxotremorina (0,5 mg/kg, i.p). Ensaios de binding com [3H]-N-metilescopolamina em hipocampo mostraram que o pré-tratamento com LEV200 reverte a downregulation dos receptores muscarínicos de acetilcolina, induzida por P400, normalizando a densidade desses receptores. Todavia, ensaios para subtipos específicos de receptores muscarínicos revelaram que a administração de P400 ou LEV200, isoladamente, resulta em downregulation dos subtipos M1 e M2, respectivamente. A ação agonista-símile do LEV nos receptores pré-sinápticos inibitórios M2, observada no presente estudo, poderia contribuir para explicar a redução nos tremores induzidos por oxotremorina e o retardo na instalação das convulsões induzidas por P400, através da atenuação da atividade neuronal mediada pelos receptores M1. Ensaios de binding com [3H]-espiroperidol demonstraram uma downregulation dos receptores dopaminérgicos D2, induzida pela administração isolada de LEV200. Embora esse efeito tenha sido revertido na presença de P400, talvez possua alguma influência na ação protetora oferecida por LEV200, considerando que a estimulação desses receptores reduz a intensidade das convulsões induzidas pela pilocarpina. Objetivando investigar se o efeito protetor demonstrado pelo LEV envolve propriedades antioxidantes, análises neuroquímicas foram realizadas em hipocampo e corpo estriado. A administração de P400 aumentou a ocorrência de peroxidação lipídica no hipocampo, considerado principal foco de instalação das convulsões provocadas por agentes colinérgicos, demonstrando e confirmando o envolvimento de espécies deletérias na injúria cerebral produzida por esse modelo de convulsões. O pré-tratamento com LEV200 reverteu esse efeito, fornecendo indícios de uma atividade antioxidante dessa droga. Nossos estudos também mostraram uma diminuição da produção de nitrito e estabilização da atividade da catalase no hipocampo e corpo estriado e o aumento dos níveis de glutationa reduzida no hipocampo, decorrentes do tratamento com LEV antes de P400. A ação antioxidante do LEV foi evidenciada em várias etapas envolvidas no processo de dano oxidativo, sugerindo um novo mecanismo através do qual essa droga poderia exercer seus efeitos protetores.
Abstract: Levetiracetam (LEV) is a new antiepileptic drug effective as adjunctive therapy for partial seizures and in experimental models of seizures, including pilocarpine-induced seizures in rodents. Objectifying to clarify if anticonvulsant activity of LEV occurs near cholinergic muscarinic alterations, adult male mice received LEV injections before muscarinic agonists’ administration. Pretreatment with LEV (30, 50, 100 or 200 mg/Kg, i.p.) increased the latency of seizures, latency of status epilepticus and latency of death on the seizure model induced by pilocarpine, 400 mg/Kg, s.c. (P400). LEV (200 mg/Kg, i.p., LEV200) pretreatment abolished seizures in 53% (20/38) of the animals; reduced status epilepticus appearance in 58% (22/38); increased death’s latency in 116% compared to P400 group; protected 61% (23/38) of the animals from death and also reduced the intensity of tremors induced by oxotremorine (0,5 mg/kg, i.p). [3H]-N-methylscopolamine binding assays in mice hippocampus showed that LEV200 pretreatment reverts the downregulation on muscarinic acetylcholine receptors (mAChR), induced by P400 administration, bringing back these density values to control ones (0,9% NaCl, i.p.). However, subtype-specific binding assays revealed that P400 and LEV200 alone treatments results in M1 and M2 subtypes decrease, respectively. The agonist-like behavior of LEV200 on the inhibitory M2 mAChR subtype, observed in this work, could contribute to explain the reduction on oxotremorine-induced tremors and the delay on pilocarpine-induced seizures, by an increase in the attenuation of neuronal activity mediated by the M1 receptors. [3H]-spiroperidol binding assays also showed a downregulation of dopaminergic D2 receptors, induced by LEV200 alone treatment. Although this effect was reverted on P400 presence, maybe it posses some influence on LEV200 protective effect, since the stimulation of these receptors can reduce the intensity of pilocarpine induced-seizures. Objectifying to investigate if LEV’ mechanism of action also involves anti-oxidant proprieties, neurochemical analysis were carried out in hippocampus and striatum and showed that P400 produced an increased lipid peroxidation in hippocampus, main epileptogenic focus on cholinergic agents induced-seizures, demonstrating and confirming the involvement of free radical oxygen injury in the P400 induced brain injury. However, LEV200 pretreatment abolished this increase, bringing lipid peroxidation levels back to normal values, suggesting an anti-oxidative property of LEV. Our finds also showed a decrease of nitrite levels and stabilization of catalase activity in hippocampus and striatum, beyond an increase on reduced glutathione levels on hippocampus, induced by LEV200 treatment before P400 administration. In this way, the anti-oxidative action of LEV was showed in several stages involved on oxidative injury, suggesting a novel mechanism of its protector effects.
Descrição: OLIVEIRA, Aline de Albuquerque. Efeitos do levetiracetam no modelo de convulsões induzidas por pilocarpina em camundongos. 2005. 153 f. Dissertação (Mestrado em Farmacologia) - Universidade Federal do Ceará. Faculdade de Medicina, Fortaleza, 2005.
URI: http://www.repositorio.ufc.br/handle/riufc/2194
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