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Título: Avaliação do efeito neuroprotetor do ácido valpróico sozinho ou associado ao lítio em modelo de isquemia global transitória em ratos
Título em inglês: Evaluation of the neuroprotective effect of valproic acid alone or associated with lithium in ischemia model global transient in rats
Autor(es): Silva, Monalisa Ribeiro
Orientador(es): Viana, Glauce Socorro de Barros
Palavras-chave: Ácido Valproico
Lítio
Isquemia Encefálica
Fármacos Neuroprotetores
Doenças Neurodegenerativas
Data do documento: 26-Ago-2016
Citação: SILVA, M. R. ; VIANA, G. S. B. (2016)
Resumo: O acidente vascular cerebral é uma condição patológica decorrente da oclusão ou rompimento de vasos sanguíneos precipitando uma cascata de eventos que envolvem excitotoxicidade, inflamação, estresse oxidativo e morte celular. O AV vem apresentando efeitos neuroprotetores em modelos animais e celulares de doenças neurodegenerativas, incluindo acidente vascular cerebral. Com isso, objetivamos estudar os efeitos neuroprotetores do AV associado e não ao lítio em modelo experimental de isquemia cerebral global em ratos. Métodos: O tratamento iniciou 1h antes da cirurgia e sete dias após com AV (25, 50 e 100 mg/kg/dia, v.o.) e AV nas mesmas doses associando ao lítio (10 mg/kg, i.p.). Os animais foram anestesiados com Ketamina (75 mg/kg, i.p.) e Xilazina 2% (10 m/kg, i.p.) e submetidos à isquemia cerebral global durante 30 min e reperfusão. Após 7 dias foram realizados os testes comportamentais, campo aberto e labirinto aquático. Em seguida, foram eutanasiados e o corpo estriado, córtex e hipocampo foram dissecados. O corpo estriado foi utilizado na preparação de homogenatos para dosagem de Dopamina e DOPAC em HPLC. Homogenatos de estriado, hipocampo e córtex foram preparados para avaliar a atividade antioxidante com dosagem de malondialdeído (MDA) e nitrito. Fatias de hipocampo foram separadas para a imunohistoquímica (iNOS, COX-2, TNF-α, GSK-3 e HDAC). Cortes coronais do cérebro foram utilizados para determinar o percentual da área de dano isquêmico cerebral por disfunção mitocondrial (TTC). Resultados: O dano isquêmico reduziu a atividade locomotora dos animais e o tratamento com AV associado e não ao lítio reverteu este efeito; assim como a memória espacial que foi recuperada após tratamento com AV e lítio em todas as doses utilizadas. A lesão no corpo estriado refletiu em redução nos níveis de monoaminas e estes valores foram aumentados com uso do AV associado e não ao lítio. Os níveis de MDA e nitrito foram significativamente aumentados em estriado, córtex e hipocampo quando comparados ao grupo controle. O tratamento com AV protegeu o estriado apenas na menor dose 25 mg/kg, mas no córtex e hipocampo a proteção foi efetiva em todas as doses utilizadas. Além disso, houve uma diminuição nas células imunocoradas para iNOS, COX-2, TNF-α, GSK-3 e HDAC nos grupos tratados com AV associado e não ao lítio em comparação com o grupo isquemiado. O AV associado e não ao lítio reduziu a área de infarto cerebral em todas as doses prevenindo os animais dos déficits neurológicos após a isquemia cerebral. Conclusão: O tratamento dos animais com AV associado e não ao lítio exerceu propriedades neuroprotetoras contra danos comportamentais e cognitivos, neuroquímicos e histológicos, em modelo de isquemia cerebral global. Contudo, a combinação de AV e lítio demonstrou aumentar os benefícios terapêuticos pós-dano isquêmico. Com isso, levanta-se a possibilidade de que o co-tratamento de ácido valpróico com lítio pode produzir efeitos sinérgicos ou mais fortes contra a morte de células neuronais em condições neurodegenerativas.
Abstract: Stroke is a pathological condition resulting from occlusion or rupture of blood vessels precipitating a cascade of events that involve excitotoxicity, inflammation, oxidative stress and cell death. The VA has been presenting neuroprotective effects in animal models and cell of neurodegenerative diseases, including stroke. Thus, we aimed to study the neuroprotective effects associated VA and not to lithium in an experimental model of global cerebral ischemia in rats. Methods: The treatment started 1 hour before the surgery and 7 days with VA (25, 50 and 100 mg / kg / day , V.O.) and VA in the same doses associating to lithium (10 mg / kg, i.p. ). The animals were anesthetized with ketamine (75 mg / kg, i.p.) and xylazine 2 % (10 m / kg, i.p.) and submitted to the global cerebral ischaemia and reperfusion for 30 min. After seven days were performed behavioral tests, open field and water maze. Then, they were euthanized and striatum, cortex and hippocampus were dissected. The striatum was used for the preparation of homogenates for dosage Dopamine and DOPAC HPLC. Homogenates of striatum, hippocampus and cortex were prepared to evaluate the antioxidant activity with malondialdehyde for dosage (MDA) and nitrite. Coronal sections of the brain were used to determine the percentage of the area of cerebral ischemic damage mitochondrial dysfunction (TTC). Hippocampal Slices were separated for immunohistochemistry (iNOS, COX -2, TNF- α, GSK-3 e HDAC). Results: The ischemic damage reduced the locomotor activity of animals and treatment with associated VA and not to lithium reversed this effect; as well as memory space that was recovered after treatment with lithium VA at all the doses used. The lesion in the striatum reflected in a reduction in the levels of monoamines and these values were increased with the use of associated and not to lithium VA. MDA and nitrite levels were significantly increased in striatum, hippocampus and cortex compared with the control group. Treatment with protected VA spline only at the lowest dose 25 mg / kg , but the cortex and hippocampus protection was effective at all doses used. Furthermore, there was a decrease in cells immunostained for iNOS, COX -2, TNF- α, GSK -3 and HDAC the groups treated with associated AV and not to lithium compared to the ischemic group. The VA and not associated with lithium reduced the cerebral infarct area at all doses preventing the animals from neurological deficits after cerebral ischemia. Conclusion: Treatment of animals with VA associated and not to lithium exerted neuroprotective properties against behavioral and cognitive, neurochemical and histological damage in global cerebral ischemia model. However, the combination of VA and lithium show to increase post- ischemic damage therapeutic benefits. Thereby, the possibility arises that co-treatment with lithium and valproic acid can produce stronger or synergistic effects against neuronal cell death in neurodegenerative conditions.
Descrição: SILVA, M. R. Avaliação do efeito neuroprotetor do ácido valpróico sozinho ou associado ao lítio em modelo de isquemia global transitória em ratos. 2016. 132 p. Tese (Doutorado em Farmacologia) - Faculdade de Farmácia, Odontologia e Enfermagem, Universidade Federal do Ceará, Fortaleza, 2016.
URI: http://www.repositorio.ufc.br/handle/riufc/22007
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