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Título: Avaliação do potencial genotóxico e mutagênico do ácido caurenóico, um diterpeno isolado da planta Copaifera langsdorffi Desf. (LEGUMINOSAE)
Título em inglês: Genotoxic and mutagenic assessment of kaurenoic acid, a diterpene isolated from Copaifera langsdorffii
Autor(es): Cavalcanti, Bruno Coêlho
Orientador(es): Pessoa , Cláudia do Ó
Palavras-chave: Diterpenos
Fabaceae
Genotoxicidade
Data do documento: 2006
Citação: CAVALCANTI, B. C. (2006)
Resumo: O ácido caurenóico (AC) é um diterpeno presente no óleo resinoso de espécies de Copaifera. Assim como o óleo resinoso, o AC também apresenta uma ampla variabilidade de aplicações medicinais. O presente trabalho teve como objetivo avaliar o potencial genotóxico e mutagênico do AC isolado da planta Copaifera langsdorffii em linfócitos, células leucêmicas HL60 e em células da medula óssea de camundongos. O AC não mostrou seletividade entre linfócitos e HL60 tendo induzido apotose e danos ao DNA na mesma intensidade, avaliados pela coloração diferencial por brometo de etídio/acridina laranja e pelo teste do cometa, respectivamente. De acordo com o teste do cometa, mais de 80% dos danos induzidos ao DNA de linfócitos foi reparada 48 horas após o tratamento. Linfócitos tratados com AC apresentaram aumento, siginificativo, na freqüência de micronúcleos e maior sensibilidade (citotoxicidade e aberrações cromossômicas) nas fases G1 e G1/S do ciclo celular, sem induzir aumento no número de células poliplóides. Camundongos foram tratados com AC nas doses de 25, 50 e 100mg/kg e após 24 e 48 horas sacrificados, sendo, posteriormente, extraída a medula óssea, e o material submetido às observações de perdas cromossômicas (micronúcleos) em eritrócitos policromáticos. Uma maior incidência de micronúcleos ocorreu no grupo de animais sacrificados 24 horas após o tratamento. A avaliação da razão entre eritrócitos policromáticos e normocromáticos, foi menor para os animais sacrificados 48 horas após o tratamento, indicando toxicidade em células da medula. Nos ensaios de mutagênese com a levedura Saccharomyces cerevisea, o efeito citotóxico e mutagênico do AC foi mais acentuado durante o crescimento exponencial da levedura, no qual o DNA está mais acessível ao composto. O AC induziu mutações lócus específicas e de deslocamento do quadro de leitura. Mutações do tipo deslocamento do quadro de leitura tendem a serem induzidas por agentes intercalantes de DNA e têm sido correlacionadas com as quebras de fitas de cadeia de DNA induzidas pela inibição da ação de topoisomerase. No teste de relaxamento do DNA, o AC inibiu a ação da topoisomerase I. A inibição da ação da topoisomerase I parece estar relacionada à intercalação do AC no DNA. Assim, as quebras de fitas no DNA e indução de micronúcleos e mutações de deslocamento do quadro de leitura, podem estar relacionadas à ação intercalante do ácido caurenóico. A ausência de células poliplóides sugere que o ácido caurenóico não interfere no aparelho mitótico da célula. Em conclusão, o ácido caurenóico apresenta potencial genotóxico e mutagênico nos modelos estudados.
Abstract: Kaurenoic acid (KA) is a diterpene presents in the oil-resin (copaiba oil) from plants belongs to Copaifera spp. As copaiba oil, KA also displayed a great variability of medicinal applications. In the present study, the genotoxic and mutagenic potential of KA from Copaifera langsdorffii on human lymphocytes, human leukemia cells (HL60) and bone marrow cells was evaluated. KA did not show selective action between lymphocytes and leukemia cells, has been induced apoptosis and DNA damage at same magnitude as valuated by bromide etidium/orange acridine and comet assay. Due to this observation, lymphocytes were selected for further experiments. According with comet assay results, more than 80% of lymphocytes DNA damage was repaired after 48 hours post-treatment. Lymphocytes treated with KA (30 and 60µg/mL) showed increases on micronucleus frequencies in relation to negative control group. On the chromosome aberration test, lymphocytes treated at phse G1 and transition phase G1/S showed great sensibility (cytotoxicity and chromosomes aberrations) in comparison to cells treated at another phases of cell cycle. After treatment, any increase of polyploidy cells number was noted. Mices were treated with KA (25, 50 and 100mg/kg), and after 24 and 48 hours, they were sacrificed afterwards with the medulla extraction. This material was submitted to chromosomal damage observations (microniclei) in polychromatic erythrocytes (PCE). A great occurrence of micronucleated PCE was noted only at animals groups sacrificed 24 hours after treatment. The rate between PCE and NCE (normochromatic erythrocytes) was lower for animals sacrificed later. These observations indicating toxicity effects on the bone marrow cells. The mutagenic assay with yeast Saccharomyces cereviseae showed that the cytotoxic and mutagenic effects of KA were more pronounced during exponential growth phase, when the access to DNA is facilitated. KA induced locus and frameshift mutations. Frameshift mutations induced by DNA-intercalanting drugs have been correlated with DNA strand breaks induced by inhibition of DNA topoisomerases. On the DNA relaxation assay, KA inhibited the action of topoisomerase I. This inhibition effect seens to be related to the intercalanting ability of kaurenoic acid between DNA bases of pair. Thus, DNA strand breaks, the occurrence of micronucleated cells and frameshift mutations could be explained by the intercalanting action of kaurenoic acid. And the absence of polyploidy cells suggests that kaurenoic acid did not interfere on mitotic apparatus of cell. In conclusion, kaurenoic acid showed genotoxic and mutagenic effects on all the assays used.
Descrição: CAVALCANTI, Bruno Coêlho. Avaliação do potencial genotóxico e mutagênico do ácido caurenóico, um diterpeno isolado da planta Copaifera Langsdorffii Desf. (Leguminosae). 2006. 95 f. Dissertação (Mestrado em Farmacologia) - Universidade Federal do Ceará. Faculdade de Medicina, Fortaleza, 2006 .
URI: http://www.repositorio.ufc.br/handle/riufc/2220
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