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Título: Genotoxicidade e mutagenicidade em pacientes com leucemia mieloide crônica tratados com inibidores de tirosino-quinase
Título em inglês: Genotoxicity and mutagenicity in patients with chronic myeloid leukemia treated with tyrosine kinase inhibitors
Autor(es): Maia Filho, Pedro Aurio
Orientador(es): Lemes , Romélia Pinheiro Gonçalves
Palavras-chave: Leucemia Mielogênica Crônica BCR-ABL Positiva
Genotoxicidade
Ensaio Cometa
Testes para Micronúcleos
Data do documento: 15-Fev-2017
Citação: MAIA FILHO, P. A. ; LEMES, R. P. G. (2017)
Resumo: A leucemia mielóide crônica (LMC) é uma doença mieloproliferativa das células-tronco hematopoéticas, caracterizada pela presença do cromossomo Philadelphia (Ph), originado a partir de uma translocação recíproca entre os braços longos dos cromossomos 9 e 22, formando o gene BCR-ABL, que codifica uma oncoproteína BCR-ABL com atividade tirosino-quinase constitutiva. O curso clínico da LMC é frequentemente dividido em três fases: crônica, acelerada e blástica. O tratamento de escolha para a fase crônica é o inibidor de tirosino-quinase (ITK) de primeira geração, mesilato de imatinibe, e para os pacientes refratários, utiliza-se os ITK de segunda geração (dasatinibe ou nilotinibe). Estudos têm demonstrado que a leucemia residual pode persistir mesmo nos melhores respondedores aos ITK, uma vez que a terapia não é curativa. Nesse contexto, o presente estudo objetivou avaliar a genotoxicidade e mutagenicidade dos ITK em pacientes com LMC acompanhados no ambulatório de hematologia do Hospital Universitário Walter Cantídio (HUWC). Trata-se de um estudo transversal com 44 pacientes com diagnóstico clínico e molecular de LMC. Os pacientes foram estratificados em três grupos: ao diagnóstico (LMC D) (n=5), em uso de ITK de primeira geração (LMC G1) (n=31) e em uso de ITK de segunda geração (LMC G2) (n=8). O grupo controle (GC) foi composto por indivíduos aparentemente saudáveis. A genotoxicidade e mutagenicidade foram analisadas através do ensaio cometa e teste de micronúcleos. A análise estatística dos dados foi realizada através do programa GraphPad Prism 6.0 utilizando-se os testes de Kruskal–Wallis ou ANOVA, Mann Whitney ou T-student, dependendo da normalidade dos dados e o nível de significância foi de 5% (p < 0,05). Pacientes com LMC apresentaram índice de dano (ID) no DNA estatisticamente mais elevado em comparação ao GC (p < 0,0001). Quando os pacientes foram estratificados, foi verificado um aumento progressivo do ID no DNA nos grupos: LMC D, LMC G1 e LMC G2, respectivamente, em relação ao GC (p < 0,05). Pacientes com LMC apresentaram índice de micronúcleos (IMN), índice de pontes nucleoplasmáticas (IPN) e índice de buds nucleares (IBN) estatisticamente mais elevados em comparação com o GC (p < 0,05). Ao se estratificar os pacientes com LMC, foi verificado que pacientes dos grupos LMC G1 e G2 apresentaram IMN e IPN estatisticamente mais elevados em comparação ao GC (p < 0,001). O IMN também foi elevado no grupo LMC G2 em relação aos pacientes do grupo LMC D (p < 0,01). O índice de bud nuclear (IBN) não apresentou diferença estatística nas análises realizadas após a estratificação dos grupos. Os ITK revolucionaram a terapia da LMC, melhorando a sobrevida dos pacientes. No entanto esses resultados alertam para a relevância de estudos que avaliem os possíveis efeitos genotóxicos e mutagênicos dessa terapia a longo prazo. Os mecanismos envolvidos devem ser elucidados com a finalidade de aprimorar o tratamento, bem como avaliar o impacto clínico que esse dano pode causar.
Abstract: Chronic myelogenous leukemia (CML) is a myeloproliferative disease of hematopoietic stem cells, characterized by the presence of the Philadelphia (Ph) chromosome, originating from a reciprocal translocation between the long arms of chromosomes 9 and 22, forming the gene BCR-ABL, which encodes a BCR-ABL oncoprotein with constitutive tyrosine kinase activity. The clinical course of CML is often divided into three phases: chronic, accelerated, and blast. The treatment of choice for the chronic phase is the first-generation tyrosine kinase inhibitor (TKI), imatinib mesylate, and for refractory patients, second-generation TKIs (dasatinib or nilotinib) are used. Studies have shown that residual leukemia may persist even in the best responders to TKI, since therapy is not curative. In this context, the present study aimed to evaluate the genotoxicity and mutagenicity of TKI in patients with CML followed at the hematology clinic of the Walter Cantídio University Hospital (HUWC). It is a cross-sectional study with 44 patients with clinical and molecular diagnosis of CML. Patients were stratified into three groups: diagnosis (CML D) (n = 5), use of first generation TKI (CML) (n = 31) and use of second generation TKI (CML) (n = 8). The control group (CG) consisted of apparently healthy individuals. Genotoxicity and mutagenicity were analyzed by the comet assay and micronucleus test. Statistical analysis of the data was performed using the GraphPad Prism 6.0 program using the Kruskal-Wallis or ANOVA, Mann Whitney or T-student tests, depending on the normality of the data and the level of significance was 5% (p < 0.05). Patients with CML had a statistically higher ADN damage index (DI) compared to CG (p < 0.0001). When the patients were stratified, a progressive increase of the DNA ID was verified in the groups: CML D, CML G1 and CML G2, respectively, relative to GC (p < 0.05). Patients with CML had a statistically higher micronucleus index (NMI), nucleoplasmic bridge index (NPI) and nuclear bud index (NBI) compared to the CG (p < 0.05). By stratifying patients with CML, it was found that patients in the G1 and G2 CML groups had statistically higher NMI and NPI compared to CG (p <0.001). NMI was also elevated in the CML G2 group in relation to the patients in the CML D group (p <0.01). The nuclear bud index (NBI) did not present statistical difference in the analyzes performed after the stratification of the groups. The TKI revolutionized CML therapy, improving patient survival. However, these results point to the relevance of studies that evaluate the possible genotoxic and mutagenic effects of this therapy in the long term. The mechanisms involved should be elucidated for the purpose of improving treatment as well as assessing the clinical impact this harm may cause.
Descrição: MAIA FILHO, P. A. Genotoxicidade e mutagenicidade em pacientes com leucemia mieloide crônica tratados com inibidores de tirosino-quinase. 2017. 64 f. Dissertação (Mestrado em Patologia) - Faculdade de Medicina, Universidade Federal do Ceará, Fortaleza, 2017.
URI: http://www.repositorio.ufc.br/handle/riufc/22403
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