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Título: Reatividade do Nitrosilo Complexo de Ferro trans-[Fe(cyclam)(NO)Cl]Cl2
Título em inglês: Reactivity of Nitrosyl Iron Complex trans-[Fe(cyclam)(NO)Cl]Cl2
Autor(es): Carvalho, Edinilton Muniz
Orientador(es): Lopes, Luiz Gonzaga de França
Coorientador(es): Sousa, Eduardo Henrique Silva de
Palavras-chave: Química inorgânica
Óxido nítrico
Nitroxila
Vasodilatação
Atividade nuclease
Citotoxicidade
Data do documento: 2015
Citação: CARVALHO, E. M. (2015)
Resumo: O óxido nítrico (NO), espécie produzida endogenamente, é responsável pela vasodilatação dos vasos sanguíneos entre outros processos fisiológicos. O íon nitroxila (NO-), espécie gerada por redução monoeletrônica do NO, tem despertado o interesse da comunidade científica graças às suas atividades biológicas distintas do óxido nítrico. O nitroprussiato de sódio (SNP) faz parte de uma classe de compostos que liberam NO espontaneamente, sendo o único complexo metálico usado clinicamente, porém existem problemas associados ao seu uso, incluindo fotossensibilidade e liberação de cianeto. Desta forma, compostos alternativos a base de ferro tem sido estudados, tal como o trans-[Fe(cyclam)(NO)Cl]Cl2, cujos estudos de reatividade química, bem como de seu precursor (trans-[Fe(cyclam)Cl2](PF6)), foram investigados nesta dissertação. Adicionalmente, avaliou-se as potencialidades anticancerígenas e microbicidas destes complexos. O nitrosilo complexo exibiu a capacidade de liberar NO espontaneamente em condições fisiológicas e quando estimulado por luz. O NO liberado termicamente e fotoquimicamente reagiu com traps seletivos, em diferentes taxas de velocidade. Os valores de meia-vida (t1/2) para reação do nitrosilo complexo com cPTIO foram 115 (k = 0,1 x 10-3 s-1) e 385 (k = 3,0 x 10-5 s-1) minutos para reação fotoquímica e térmica, respectivamente, sendo notório que a luz acelera o processo de liberação. O ensaio fotoquímico empregando mioglobina indicou liberação de NO, contudo não foi possível determinar a taxa de reação entre as espécies. A reação do complexo de NO com glutationa (GSH), monitorada por espectroscopia de ressonância paramagnética electrónica (EPR), sugeriu a produção de HNO. Os resultados cinéticos para essa reação indicam que há a formação de um intermediário reativo com banda em 541 nm, referente ao aduto trans-[Fe(cyclam)(Cl)N(O)SG]+. As constantes de velocidade indicaram que o primeiro intermediário se forma rapidamente (kobs = 2,79 s-1) e decai lentamente (kobs = 7,17 x 10-5 s-1). A grande estabilidade desse intermediário pode estar relacionada a capacidade do mesmo apresentar interações intramoleculares que o estabilizam. Ensaios de vasodilatação, mostraram que o complexo trans-[Fe(cyclam)(NO)Cl]2+ possui atividade vasodilatadora com EC50 = 910 nmol L-1. Também foi verificado que o nitrosilo complexo apresentou atividade sequestradora de íons O2•⎯, tendo assim potencial anti-oxidante. Experimentos de eletroforese, empregando DNA plasmidial e os complexos trans-[Fe(cyclam)Cl2]+ e trans-[Fe(cyclam)(NO)Cl]2+, mostraram atividade nuclease estimulados por luz (350 e 460 nm), ou estimulados por agentes biologicamente relevantes (H2O2 e GSH). Todavia, ensaios de viabilidade celular com células cancerígenas indicaram que os dois complexos possuem baixa atividade citotóxica, os complexos trans-[Fe(cyclam)Cl2]+ e trans-[Fe(cyclam)(NO)Cl]2+, respectivamente, apresentaram valores de IC50 iguais a: 8,5 e 144,2 mol L-1 frente a linhagem de células B16-F10, e 130,4 e 142,9 mol L-1 frente a linhagem de células HUH-7. Adicionalmente, ensaios preliminares de atividade bactericida em cepas de Escherichia coli mostraram que os complexos foram eficientes na inibição do crescimento bacteriano. Estes estudos dão suporte a uma ação sinergística como liberador de NO/HNO e ação vasodilatadora, anticancerígena e microbicida, os quais merecem posteriores investigações farmacológicas e reatividade bioquímica para uma melhor descrição dos mecanismos de ação dos complexos.
Abstract: Nitric oxide (NO), produced endogenously, is responsible for vasodilation of blood vessels and other physiological processes. The nitroxyl ion (NO-), a species generated by monoeletronic reduction of NO, has rised the interest of the scientific community due to its distinct biological activity of nitric oxide. Sodium nitroprusside (SNP) is part of a class of compounds that release NO, being the only metal complex used clinically, but there are problems associated with their use, including photosensitivity and release of cyanide. Therefore, alternative compounds including iron-based ones have been studied, such as trans-[Fe(cyclam)(NO)Cl]Cl2, whose studies of chemical reactivity as well as its precursor (trans-[Fe(cyclam)Cl2](PF6)), were investigated in this work. In addition, we evaluated the potential anticancer and microbicides these complexes. The nitrosyl complex showed the ability to release NO under physiological conditions and spontaneously when stimulated by light. The NO released by nitrosyl complex thermally and photochemically was probed by the reaction with selective traps at different. The half-life values (t1/2) for reaction of nitrosyl complex with cPTIO were 115 (k = 0.1 x 10-3 s-1) and 385 (k = 3.0 x 10-5 s-1) minutes to photochemical and thermal reactions, respectively, being well known that light accelerates the process of release. The photochemical test using myoglobin is indicated release of NO, however it was not possible to determine the rate of this reaction. The reaction of the complex with glutathione (GSH) was monitored by electron paramagnetic resonance (EPR) and suggested the production of HNO. Kinetic results for this reaction indicates that there is the formation of a reactive intermediate with band at 541 nm, likely the adduct trans-[Fe(cyclam)(Cl)N(O)SG]+. The rate constants indicate that the first intermediate rapidly forms (kobs = 2.79 s-1) and decays slowly (kobs = 7.17 x 10-5 s-1). The high stability of this intermediate can be related to its ability to engage in intramolecular interactions. Vasodilation assay showed that complex trans-[Fe(cyclam)(NO)Cl]2+ has vasodilating activity with EC50 = 910 nmol L-1. It was also found that the nitrosyl complex presented scavenging activity toward O2•⎯ ions, thus having antioxidant potential. Electrophoresis experiments employing plasmid DNA and the complex trans-[Fe(cyclam)Cl2]+ and trans-[Fe(cyclam)(NO)Cl]2+, showed nuclease activity stimulated by light (350 and 460 nm) or stimulated by biologically relevant agents (H2O2 and GSH). However, cell viability assays with cancer cells showed that both complexes have low cytotoxic activity, the complex trans-[Fe(cyclam)Cl2]+ and trans-[Fe(cyclam)(NO)Cl]2+, respectively, showed IC50 values equal to: 8.5 and 144.2 mol L-1 against strain B16-F10 cells, and 130.4 and 142.9 mol L-1 against HUH-7 cell line. Additionally, preliminary tests of bactericidal activity in Escherichia coli strains indicated that the compounds were effective at inhibiting bacterial growth. These studies support a synergistic action as releasing NO/HNO and vasodilating action, anticancer and microbicide, which deserve further pharmacological and biochemical investigations for a better description of the mechanisms of action.
Descrição: CARVALHO, Edinilton Muniz. Reatividade do Nitrosilo Complexo de Ferro trans-[Fe(cyclam)(NO)Cl]Cl2. 2015. 169 f. Dissertação (Mestrado em Química)-Universidade Federal do Ceará, Fortaleza, 2015.
URI: http://www.repositorio.ufc.br/handle/riufc/22599
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