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Título: L-deprenil previne alterações neuroquímicas e comportamentais induzidas pela isquemia cerebral transitória
Título em inglês: L-Deprenyl prevines neurochemicals and comportamentals alterations induced of transiente cerebral ischaemia
Autor(es): Maia, Flávio Damasceno
Orientador(es): Viana , Glauce Socorro de Barros
Palavras-chave: Ataque Isquêmico Transitório
Inibidores da Monoaminoxidase
Doenças Neurodegenerativas
Data do documento: 2004
Citação: MAIA, F. D. (2004)
Resumo: O trabalho mostra o tratamento e os efeitos do l-deprenil (DEP), no aprendizado, na memória e na peroxidação lipídica em cérebros de ratos submetidos à isquemia cerebral transitória (ICT). Os animais (ratos Wistar, fêmeas, 200-250g) foram submetidos à isquemia cerebral transitória pela oclusão de ambas as artérias carótidas durante 20 minutos e tratados durante 5 dias com DEP (5 e 10 mg/kg). A temperatura retal foi monitorada e mantida em torno de 37ºC através de uma luz incandescente. O mesmo procedimento foi feito no grupo controle + salina, Falso-operado + salina (FO) com exceção do clampeamento das artérias carótidas. No 6º dia após a indução da isquemia, os animais foram submetidos aos testes de atividade locomotora e memória (esquiva passiva, labirinto em T elevado e labirinto aquático de Morris), a seguir foram sacrificados e os cérebros dissecados sobre gelo (hipocampo e córtex temporal) para as determinações de MDA, nitrito/nitrato e atividade da catalase e atividade da protease caspase-3. No protocolo de avaliação da área total do infarto encontramos após 1 hora de ICT uma área de infarto 38,01 ± 3,44% da área total do cérebro, e após 24 horas de ICT uma área de infarto 22,00 ± 2,90% da área total do cérebro. Os parâmetros fisiológicos estudados não mostraram alterações entre os grupos ICT e FO. Nenhuma alteração na atividade locomotora foi detectada nos grupos FO, ICT, Dep 10 + ICT. Porém, um aumento na atividade locomotora foi observado no grupo Dep 5 + ICT (7,37 ± 1, 77, p< 0,02) quando comparado com o grupo FO, tratado com salina, (4,66 ± 1,54). No teste do Labirinto em T elevado (T Maze) a ICT afetou os processos de aquisição e retenção de memória quando os animais foram testados no mesmo dia (esquiva 1 e 2) quando comparados com o grupo controle (FO). O teste de Kruskall-Wallis mostrou alteração significativa na latência da esquiva inibitória (esquiva 1 e 2 quando comparados com o treino) no falso-operado (FO - treino: 20,34 ± 3,43 s; esquiva 1 - 231,6 ± 34,81 s; esquiva 2 – 247,8 ± 27,25 s; KW = 19,62, p< 0,001), e no grupo l-deprenil (5 e 10 mg/kg) + isquemia (Dep 5 – treino: 110,8 ± 56,16 s; esquiva 1 - 299,8 ± 0,16 s; esquiva 2 – 260 ± 40,00 s; KW = 9,16, p< 0,01. Dep 10 – treino: 29,15 ± 8,64 s; esquiva 1 – 299,80 ± 0,25 s; esquiva 2 299,8 ± 0,25 s; KW = 6,98, p< 0,05). Isto indica uma boa aquisição de memória. Portanto, o resultado do grupo ICT + salina indicou um déficit da memória (ICT – treino: 37,75 ± 11,52 s; esquiva 1 – 116,30 ± 65,46 s; treino 2 – 195,00 ± 64,10 s; KW = 3,90, p< 0,141). Além disso, existiu uma diferença significativa (Teste Mann-Whitney) entre os grupos na esquiva 3 (retenção) quando comparados com o grupo ICT (Dep 5, MW (3) = 18,483, p< 0,0003, Dep 10, MW (3) = 18,483, p< 0,003) significando que a retenção da memória foi aumentada pelo tratamento com a droga. No teste da esquiva passiva os animais do grupo controle (FO + salina) apresentaram uma boa retenção da memória, tanto na fase imediata (memória recente - MR), quanto na fase de consolidação (memória tardia - MT), quando comparadas ao treino (ANOVA) (FO + salina (n-7)- treino - 15,94 ± 4,40 s, MR - 138,84 ± 34,60 s, MT - 196,32 ± 34, 71, p< 0,006). Por outro lado, os animais que sofreram ICT não apresentaram diferença no tempo de latência de entrada no lado escuro quando comparado com o treino, significando um déficit na aprendizagem e memória (ICT (n-7)- treino - 34,37 ± 10,16 s, MR - 105,54 ± 35,21 s, MT - 96,20 ± 33, 44, p< 0,33), e, portanto dano na aquisição e retenção da memória. Comparando os tratamentos observamos um aumento significativo, no tempo de latência de entrada no lado escuro do aparelho, nos ratos tratados com l-deprenil 5 mg/kg quando avaliados na MR (FO + salina- 138,84 ± 34,60s; ICT - 105,54 ± 35,21; ICT + Dep 5- 198,88 ± 38,42s; ICT + Dep 10- 188,06 ± 34,60s; Kruskall-Wallis, KW-9,66, p<0,05, Mann-Whitney, Dep 5 vs ICT, p<0,05), enquanto na MT foi observada uma diminuição significativa, no tempo de latência de entrada no lado escuro do aparelho, nos ratos tratados com l-deprenil (5 e 10 mg/kg) (FO + salina- 196,32 ± 34,71s; ICT - 96,20 ± 33,44s; ICT + Dep 5- 299,83 ± 0,16s; ICT + Dep 10- 264,70 ± 35,28 s; Kruskall-Wallis, KW-14,57, p<0,05, Mann-Whitney, Dep 5 e Dep 10 vs ICT, p<0,05), significando melhora no aprendizado do animal fazendo-o lembrar o choque recebido durante o treino e indicando uma reversão da lesão sofrida com a ICT. No teste do Labirinto Aquático (Water Maze) a ICT promoveu um dano da retenção na memória dos animais em relação ao grupo controle (FO), porém o l-deprenil conseguiu reverter o dano na aquisição da memória induzida pela ICT em ambas as doses (5 e 10 mg/kg), observamos também que o grupo Dep 5 obteve um melhor desempenho na aquisição da memória quando comparado com o grupo Dep 10. (FO (n-10): 5,4 ± 0,84s; FO + DEP 10 (n-10): 9,7 ± 2,28s; ICT (n-9): 32,44 ± 2,95s; ICT + DEP 5 (n-8): 12,88 ± 1,4s; ICT + DEP 10 (n-8): 4,5 ± 0,70s; Kruskall-Wallis, KW-29,07, p<0,05, Mann-Whitney, FO + DEP 10, Dep 5 e Dep 10 vs ICT, p<0,05). Os ratos submetidos a ICT mostraram um aumento de 71% nos níveis de MDA no hipocampo quando comparados com o grupo controle (FO), e o tratamento com l-deprenil reverteu significativamente este efeito (p<0,05). Os valores dos níveis de MDA foram trazidos próximos aqueles valores do grupo controle (FO) em relação aos grupos (ICT + DEP 5 e ICT + DEP 10, 34 e 38%, respectivamente) com ambas as doses de l-deprenil mais ICT (Hipocampo - FO (n-7): 45,4 ± 4,45; ICT (n-7): 77,6 ± 8,97; ICT + DEP 5 (n-7): 51,2 ± 1,68; ICT + DEP 10 (n-7): 48,5 ± 6,70 nmoles/g; p<0,05, ANOVA e Teste de Tukey). No córtex temporal, a ICT não aumentou os níveis de MDA quando comparados com o grupo controle. Portanto, os ratos submetidos a ICT e tratados com altas doses de l-deprenil (10 mg/kg) apresentaram níveis de MDA 30% menor que aqueles mostrados por ambos os grupos FO e ICT (Córtex temporal - FO (n-7): 46,8 ± 4,36; ICT (n-7): 48,7 ± 1,33; ICT + DEP 5 (n-7): 52,5 ± 3,74; ICT + DEP 10 (n-7): 33,4 ± 2,98 nmoles/g; p<0,05, ANOVA e Teste de Tukey). No hipocampo, os níveis de nitrito foram significativamente aumentados após a ICT quando comparados com o grupo controle FO (82% aumento). O DEP 10 reverteu este efeito e os valores foram trazidos para aqueles do controle. Por outro lado, a isquemia não afetou os níveis de nitrito no córtex, entretanto o DEP 5 diminui significativamente os níveis de nitrito quando comparados com os grupos controle e ICT. A ICT mostrou um aumento em 50 % da atividade da protease caspase-3 no hipocampo; e o tratamento com l-deprenil (10 mg/kg) reverteu este efeito trazendo os valores próximos aos do grupo controle (FO), porém o tratamento com DEP 5 não mostrou o mesmo (Valor da Absorbância: FO – 0,083 ± 0,006; ICT - 0,124 ± 0,017; ICT + DEP 10 – 0,080 ± 0,007; ICT + DEP 5 – 0,125 ± 0,007), porém nos animais controle que receberam tratamento com DEP 10 (FO + DEP 10) a atividade da caspase – 3 diminui em 99% em relação ao grupo ICT. Em conclusão mostramos que a administração do l-deprenil diariamente por 5 dias melhorou os danos da memória observados após a isquemia cerebral transitória em ratos. A droga protegeu o cérebro contra a hiperperoxidação e formação de radicais livres observados após o dano isquêmico, como diminui a atividade da caspase – 3. Pelo menos parte desses efeitos é devido ao efeito antioxidante e conseqüentemente inibição da ativação da produção de radicais livres pelo l-deprenil.
Abstract: The present work shows the effects of l-deprenyl (DEP, 5 and 10 mg/kg, po) on memory, as well as on rat brain free radical formation after transient cerebral ischemia (TCI). Wistar rats were anesthetized and submitted to TCI by occlusion of both carotid arteries for 20 minutes. In another experiment, animals were submitted to surgery without ischemia (sham-operated). After surgery, ischaemic rats were treated with DEP (DEP, 5 and 10 mg/kg, po) once and daily for 5 days. One group of animals was left untreated (controls). The parameters studied were, memory acquisition and memory retention, locomotor activity and tiobarbituric acid reactive substances, as an index of lipid peroxidation. After treatment all, animals were submitted to passive avoidance test, water maze test and elevated T maze test, and 24 h later sacrificed and their hippocampi and temporal cortex dissected for evaluation of lipid peroxidation and used for catalase activity determinations. The protein concentration was measured according to the method described by Lowry (1951). In another set of experiments the animals were sacrificied forty eight hours after ischemia for caspase activity evaluation. Results show that DEP significantly reversed ischaemia-induced memory deficits. l-Deprenyl treatment significantly improved memory deficits as compared to ischemic group as measured by The elevated T maze and Water maze tests. A similar result was observed on the passive avoidance test where l-deprenyl improved late but not early memory as compared to the ischemic group. Except for an increased locomotor activity observed in the group treated with 5 mg/kg, no other alteration was detected in this behavioral test. Rats submitted to transient cerebral ischemia (and without l-deprenyl) showed an increase im MDA levels in the hippocampus and the treatment with l-deprenyl (5 and 10 mg/kg) significantly reversed this effect bringing values close to those of the sham-operated controls. A similar profile was observed with nitrite levels. Rats submitted to transient cerebral ischemia show an increase in caspase activity in the hippocampus and the treatment with l-deprenil (10 mg/kg) significantly reversed this effect bringing values close to those of the sham-operated controls. Moreover catalase activity in the hippocampi was not altered by ischemia. In conclusion, the work showed a signifant protective effect of l-deprenyl on memory deficits and lipid hyperperoxidation observed after cerebral ischemia. Possibly, the drug is acting at least in part through its antioxidant and antiapoptotic activities.
Descrição: MAIA, Flávio Damasceno. L-deprenil previne alterações neuroquímicas e comportamentais induzidas pela isquemia cerebral transitória. 2004. 195 f. Dissertação (Mestrado em Farmacologia) - Universidade Federal do Ceará. Faculdade de Medicina, Fortaleza, 2004.
URI: http://www.repositorio.ufc.br/handle/riufc/2350
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