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Title in Portuguese: Efeito do metilfenidato em ratos jovens submetidos ao modelo de epilepsia com pilocarpina
Title: Efecct of methylphenidate in young rats submitted to the model of epilepsy with pilocarpine
Author: Linhares, Maria Isabel
Advisor(s): Fonteles, Marta Maria de França
Co-advisor(s): Aguiar, Lissiana Magna Vasconcelos de
Keywords: Metilfenidato
Epilepsia
Inflamação
Pilocarpina
Issue Date: 19-Jun-2017
Citation: LINHARES, M. I. Efeito do metilfenidato em ratos jovens submetidos ao modelo de epilepsia com pilocarpina. 2017. 164 f. Tese (Doutorado em Farmacologia) - Faculdade de Medicina, Universidade Federal do Ceará, Fortaleza, 2017.
Abstract in Portuguese: O metilfenidato (MFD) é o medicamento utilizado para Transtorno do Déficit de Atenção/ Hiperatividade (TDAH). Na clínica, há uma prevalência de TDAH em pacientes com epilepsia, sendo identificada como uma comorbidade comum. O FDA adverte contra o uso do MFD em pacientes com epilepsia. Desta forma, resolve-se investigar de forma mais aprofundada a possível atividade do MFD em um modelo pré-clínico de epilepsia. O objetivo é avaliar o efeito do MFD em ratos jovens submetidos ao modelo de epilepsia com pilocarpina. A pilocarpina (PILO) foi administrada nos animais jovens, com 21 dias de vida, na dose de 320 mg/Kg (P320), intraperitoneal (i.p.), para indução do modelo de epilepsia. As crises comportamentais foram classificadas de acordo com a escala de Racine e a duração do status epilepticus (SE) foi controlada com diazepam (DZ, 4mg/Kg, i.p., 60 minutos após a indução). Durante 21 dias, os animais receberam o MFD nas doses de 2,5; 5 e 10mg/Kg e salina (SAL), 10 mL/Kg. Em seguida, foram realizados os testes comportamentais, a avaliação do estresse oxidativo, a dosagem de TNF-α e análise da expressão de COX-2 e iNOS. Os resultados analisados no teste do labirinto em cruz elevado, mostraram que o MFD aumentou os parâmetros, NEBA, nas doses de 2,5, 5 e 10 mg/Kg e, PEBA e PTBA nas doses de 5 e 10mg/Kg nos animais epilépticos. No teste do campo aberto, foi observado aumento na atividade locomotora em todas as doses analisadas dos animais epilépticos. Não alterou o número de rearing. No teste do nado forçado, o MFD diminuiu o tempo de imobilidade em todas as doses analisadas nos animais epilépticos e não epilépticos. No teste do Y-maze (memória de curta duração) houve uma diminuição nas alternâncias espontâneas nas doses de 2,5; 5 e 10 mg/Kg dos animais epilépticos. No teste do Reconhecimento de Objetos (memória de longa duração) não houve alteração em nenhuma dose do MFD. A avaliação da atividade oxidante mostrou que o MFD aumentou os níveis de peroxidação lipídica e nitrito/nitrato, e diminuiu a atividade da GSH e da catalase. Houve uma diminuição na atividade da AChE no hipocampo e córtex pré-frontal. Houve um aumento da atividade da mieloperoxidase (um biomarcador de inflamação) no tratamento com MFD. O MFD aumentou os níveis de TNF- α induzido por P320 no hipocampo, corpo estriado e córtex pré-frontal, reforçado pelos efeitos observados através da atividade da COX-2 e iNOS que apresentou aumento na marcação para essas enzimas no corpo estriado. A determinação dos níveis de monoaminas mostrou que o MFD aumentou os níveis de dopamina (DA) e diminuiu os níveis de DOPAC nos animais epilépticos. Os experimentos in vitro mostraram que o MFD causou aumento da viabilidade celular no teste do MTT. O MFD demonstrou um potencial para a atividade ansiolítica e antidepressiva e apresentou uma ação pró-oxidante e pró-inflamatória visto através do modelo de epilepsia induzido por pilocarpina em ratos jovens.
Abstract: Methylphenidate (MFD) is the drug used for Attention Deficit/Hiperactivity Disorder (ADHD). In the clinic, there is a prevalence of ADHD in patients with epilepsy, being identified as a common comorbidity. The FDA warns against the use of MFD in patients with epilepsy. In this way, it is resolved to investigate in more depth the possible activity of MFD in patients with epilepsy. The objective is to evaluated the effect of MFD on young rats submitted to the pilocarpine epilepsy model. Pilocarpine (PILO) was administered in young animals, at 21 days of age, at a dose of 320 mg/Kg (P320), intraperitoneal (i.p.) for induction of the epilepsy model. Behavioral crises were classified according to the Racine scale and the duration of SE (status epilepticus) was controlled with diazepam (DZ, 4mg / Kg, i.p., 60 minutes post induction). During 21 days, the animals received the MFD at doses of 2,5; 5 and 10mg/Kg and saline (SAL), 10 mL/Kg. Behavioral tests, oxidative stress assessment, TNF-α dosing, and expression analysis of COX-2 and iNOS were performed. In the open field test, an increase in locomotor activity was observed in all analyzed doses of epileptic animals. Did not change the number of rearing. The results analyzed in the high cross maze test showed that MFD increased the parameters, NEOA, at doses of 2,5; 5 and 10 mg/Kg and PEOA and PTOA at doses of 5 and 10 mg/Kg in epileptic animals. In the forced swim test, MFD decreased immobility time at all doses analyzed in epileptic and non epileptic animals. In the Y-maze test (short-term memory) there was a decrease in spontaneous alternations at doses of 2,5; 5 and 10 mg/Kg epileptic animals. In the Object Recognition test (long-term memory) there was no change in any dose of MFD. The evaluation of the oxidant actvity showed that MFD increased levels of lipid peroxidation and nitrite / nitrate, and decreased the activity of GSH and catalase. There was a decrease in AChE activity in the hippocampus and prefrontal cortex. There was an increase in myeloperoxidase activity (a biomarker of inflammation) in MFD treatment. MFD increased the levels of TNF-α induced by P320 in the hippocampus, striatum and prefrontal cortex, reinforced by the effects observed through the activity of COX-2 and iNOS, which showed increased labeling for these enzymes in the striatum. Determination of monoamine levels showed that MFD increased dopamine (DA) levels and decreased DOPAC levels in epileptic animals. In vitro experiments showed that MFD caused increased cell viability in the MTT test. The MFD presented possible pro-oxidant and pro-inflammatory actions, as well as a neuroinflammation. The MFD demonstrated a potential for anxiolytic and antidepressant activity and presented a pro-oxidant and pro-inflammatory action seen through the model of epilepsy induced by pilocarpine in young rats.
URI: http://www.repositorio.ufc.br/handle/riufc/23923
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