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Título: Efeito da pentoxifilina e da dexametasona na resposta inflamatória e nas alterações da motilidade digestiva associadas à mucosite intestinal induzida por 5- fluorouracil em ratos
Título em inglês: Effect of pentoxifylline and dexamethasone on inflamatory response and the disgestive motility alterations associated with mucositis 5-flurouracil induced in rats
Autor(es): Lucetti, Larisse Tavares
Orientador(es): Souza , Marcellus Henrique Loiola Ponte de
Coorientador(es): Soares, Pedro Marcos Gomes
Palavras-chave: Mucosite
Doenças Inflamatórias Intestinais
Fluoruracila
Data do documento: 2009
Citação: LUCETTI, L. T. (2009)
Resumo: A mucosite induzida por antineoplásicos é um fator limitante na terapia anticâncer. Mucosite é um termo clínico que descreve uma síndrome caracterizada por ulceração da mucosa de todo o trato digestivo. O trato gastrintestinal é vulnerável por causa da alta proliferação e freqüência de renovação celular. Assim, a mucosite intestinal resulta de eventos inflamatórios, que levam as alterações de permeabilidade e trânsito intestinal e de alterações na motilidade intestinal tanto na fase inflamatória, como na fase pós-inflamatória. Pentoxifilina (PTX) é um importante inibidor da síntese de citocinas, além de apresentar efeito protetor sobre a mucosite oral por 5-FU em hamster. A dexametasona (DEXA) é um glicocorticóide cujo principal efeito farmacológico decorre de sua ação antiinflamatória e imunossupressora. Objetivos: Avaliar o efeito do tratamento com pentoxifilina ou dexametasona na resposta inflamatória e nas alterações da motilidade digestiva associadas a mucosite intestinal experimental induzida por 5-FU. Métodos: Ratos Wistar machos (200 – 250g) foram tratados no d0 com 5-FU (150 mg/Kg, i.p. dose única) ou com 5-FU + PTX (90mg/Kg, s.c.) ou 5-FU + DEXA (2,5mg/Kg, i.p.). A PTX e a DEXA foram administradas meia hora após a administração de 5-FU no d0 e diariamente até o sacrifício. No d3 os animais foram sacrificados, amostras do duodeno, jejuno e íleo, foram removidas para avaliar a injúria epitelial por morfometria, escores histológicos, pela atividade de MPO e pela concentração de GSH. Para avaliação de citocinas amostras de duodeno foram retiradas e pelo método de ELISA foi determinada a concentração de TNF- e IL-1 e pela imunohistoquímica foi observado a imunomarcação. Já na técnica de esvaziamento gástrico os animais receberam o mesmo tratamento descrito anteriormente. Posteriormente, foram deixados em jejum de 18 horas do d2 para o d3. No d3, foram administrados 1,5 ml da solução glicosada (5%) contendo vermelho de fenol (VF) a 0,75 mg/ml em cada animal. Após 20 min, os animais foram sacrificados e submetidos a uma laparotomia mediana. O intestino delgado foi exposto e divido em 3 partes iguais: proximal, medial e distal. Com o auxílio de uma proveta contendo uma solução de NaOH (100ml, 0,1N) o volume do estômago e dos segmentos do intestino delgado foram determinados. A absorbância da amostra foi lida sob um comprimento de onda de 540 nm. Resultados: O tratamento com 5-FU foi capaz de induzir uma lesão intestinal com um importante comprometimento da barreira epitelial funcional com a presença das seguintes alterações: encurtamento acentuado das vilosidades intestinais, necrose parcial de criptas, vacuolização de células, presença de infiltrado mono e polimorfonucleares, produção de radicais livres com consumo de GSH, aumento na concentração de TNF- e IL-1 com maior imunomarcação (no duodeno) e alterações na motilidade digestiva. O tratamento com DEXA e PTX reduziu significativamente as lesões intestinais, com recuperação da altura dos vilos, recuperação da profundidade das criptas, diminuição do infiltrado neutrofílico, aumento dos níveis de glutationa e redução da concentração de TNF-, IL-1 com uma menor imunomarcação. Contudo somente o tratamento com DEXA foi capaz de reverter o retarde do esvaziamento gástrico e do transito gastrintestinal. Conclusão: 5-FU induz mucosite intestinal em ratos com a participação de TNF- e IL-1, a qual se associa com retarde no esvaziamento gástrico e no transito gastrintestinal. O tratamento com PTX ou DEXA foram capaz de reverter parte dos achados inflamatórios, entretanto, somente o tratamento com DEXA foi capaz de reverter parcialmente às alterações na motilidade digestiva associadas a mucosite por 5- FU em ratos.
Abstract: One of the most important limitation of antineoplasic chemotherapy is the intestinal mucositis. Mucositis is a clinical term wich describes a syndrome characterized for ulceration in the digestive tract. Gastrointestinal tract is vulnerable because it have elevated proliferation cellular renovation. Intestinal mucositis results in inflammatory events, that leads the alterations in permeability and gastrointestinal motility in the inflammatory phase, as in the post-inflammatory phase. Pentoxifylline (PTX) is important inhibitor of the cytokines synthesis, with a protective effect against 5-FU- induced oral mucositis in hamster. Dexamethasone (DEXA) is glucorticoide with anti-inflammatory and immunosuppressive effects. Aim: To evaluate the effect of the pentoxifylline or dexamethasone treatments in the inflammatory response and alterations of the gastrointestinal motility associate with 5-FU- induced intestinal mucositis. Methods: Male Wistar rats (200 – 250g) treated in d0 by 5-FU (150 mg/Kg, i.p. only dose) or 5-FU + PTX (90 mg/Kg, s.c.) or 5-FU + DEXA (2.5mg/Kg, i.p.). PTX or DEXA were administrated 30’ after 5-FU, and then daily. In d3, animals were sacrificed, samples duodenum, jejunum and ileum were removed for assessment epithelial damage for morphometric, histological scores, MPO activity and GSH concentration. In order to evaluate the concentration of TNF- and IL-1, duodenum samples were removed and ELISA or imunohistoquimic for this cytocines were performed. In order to evaluated the gastrointestinal motility, animals received same treatment described previously, then were fasted for 18h of the d2 to d3. In d3 the animals were gavage-fed with a test meal and sacrificed 20 min later. Stomach and consecutive intestinal segments same (proximal, medial and distal) were obtained. Each segment was placed in a measuring cylinder and the volume measured by adding 100 mL of 0.1 NaOH. The absorbance of the sample was read at a 540 nm. Results: The treatment with 5-FU induced intestinal damage with an important disruption of the functional epithelial barrier and presence of these following alterations: shortening villus, partial necrosis crypts, vacuolated cells, presence of infiltrated mono and polymorphonuclears, production of free radicals with GSH consumption, increase in the concentration of TNF- and IL-1 in the duodenum, and gastrointestinal dismotility. The treatment with DEXA and PTX significantly reduced the intestinal damage, with recovery of the high villus, depth of crypt, reduction of the neutrophil infiltration, increase of the levels of glutathione and reduction in the TNF- and IL-1 concentrations. However, only the treatment with DEXA was able to reverse the delays gastric emptying and gastrointestinal transit induced by intestinal mucositis. Conclusion: 5-FU induces intestinal mucositis in rats with the participation of TNF- and IL-1. It associates with delayed gastric emptying and gastrointestinal transit. We conclude also that PTX or DEXA- treatments decreases the inflammatory response. On the other hand, only DEXA treatment reversed gastrointestinal dismotility associate with 5– FU- induced intestinal mucositis in rats.
Descrição: LUCETTI, Larisse Tavares. Efeito da pentoxifilina e da dexametasona na resposta inflamatória e nas alterações da motilidade digestiva associadas à mucosite intestinal induzida por 5-fluorouracil em ratos. 2009. 75 f. Dissertação (Mestrado em Farmacologia) - Universidade Federal do Ceará, Fortaleza, 2009.
URI: http://www.repositorio.ufc.br/handle/riufc/2440
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