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Título: Modulação da resposta inflamatória com dexametasona reverte a dismotiliade gastrintestinal associada à mucosite intestinal induzida por irinotecano em camundongos
Título em inglês: Pharmacological modulation of intestinal inflammation by dexamethasone reverses the gastrointestinal dismotility associated with irinotecan- induced intestinal mucositis in mice
Autor(es): Belarmino Filho, José Nélson
Orientador(es): Souza , Marcellus Henrique Loiola Ponte de
Palavras-chave: Metoclopramida
Dexametasona
Data do documento: 2010
Citação: BELARMINO FILHO, J. N. (2010)
Resumo: A mucosite induzida por antineoplásicos é um fator limitante na terapia anticâncer. Mucosite é um termo clínico que descreve uma síndrome caracterizada por reação inflamatória da mucosa de todo o trato digestivo com ulcerações. A mucosite intestinal por antineoplásicos desencadeia alterações da motilidade digestiva. A dexametasona é um glicocorticóide cujo principal efeito farmacológico decorre de sua ação antiinflamatória e imunossupressora Objetivos: Investigar a dismotilidade gastrintestinal associada à mucosite intestinal induzida por irinotecano em camundongos, bem como avaliar o efeito da modulação farmacológica da resposta inflamatória sobre estas alterações motoras. Métodos: Camundongos Swiss machos (20–25g) foram tratados do D1-D4 com irinotecano (75 mg/Kg, i.p.) ou com salina (0,1ml, i.p.), o sacrificio foi realizado no sétimo dia experimental. Afim de estudar alterações relacionadas à mucosite intestinal, amostras do duodeno, jejuno e íleo, foram removidas para avaliar a injúria epitelial por morfometria, escores histológicos, e atividade de MPO, tendo a diarréia sido avaliada antes do sacrifício. Para avaliação de citocinas amostras de duodeno foram retiradas e pelo método de ELISA foi determinada a concentração de TNF-, IL-1, KC e IL-10. Para avaliar a motilidade digestiva, os animais foram deixados em jejum de 18 horas do D6 para o D7. No D7, foram administrados 350µL da solução glicosada (5%) contendo vermelho de fenol (VF) a 0,75 mg/ml em cada animal antes do sacrifício. Após os tempos de 10, 20 e 30 min, os animais foram sacrificados e submetidos a uma laparotomia mediana, sendo o estômago retirado completamente e o intestino delgado divido em 3 partes iguais: proximal, medial e distal. A seguir o esvaziamento gástrico, trânsito intestinal e transito gastrintestinal (centro geométrico) foram determinados por espectofotometria. A seguir, em outro grupo experimental, foi avaliado se a modulação farmacológica do processo inflamatório poderia reverter às alterações da motilidade digestiva associadas à mucosite por irinotecano. Para tanto, dexametasona (2,5mg/kgm s.c.) ou metoclopramida (10mg/kg i.p.) do D1-D7, foram administradas 30 minutos antes da administração de irinotecano. A seguir foram avaliados todos os parâmetros descritos acima. Resultados: O tratamento com irinotecano foi capaz de induzir uma lesão intestinal com um importante comprometimento da barreira epitelial funcional com a presença das seguintes alterações: diarréia, leucopenia, encurtamento acentuado das vilosidades intestinais, necrose parcial de criptas, aumento da atividade de MPO, aumento na concentração de KC e IL-1 e retarde do esvaziamento gástrico e transito gastrontestinal e aceleração do transito intestinal. O tratamento com dexametasona, mas não metoclopramida, reduziu significativamente as lesões intestinais, com recuperação da altura dos vilos, da profundidade das criptas, diminuição da atividade de MPO, redução da concentração de IL-1. Ademais, somente o tratamento com dexametasona, mas não por metoclopramida, foi capaz de reverter retarde do esvaziamento gástrico, bem como a aceleração do trânsito gastrintestinal. Conclusão: A mucosite intestinal induzida por irinotecano foi capaz de causar dismotilidade e resposta inflamatória gastrintestinal com participação de KC e IL1 a qual se associa com o retarde do esvaziamento gástrico e trânsito gastrintestinal e aceleração do trânsito intestinal. Concluímos ainda que a dexametasona, mas não metoclopramida, reduziu a resposta inflamatória e modulou parcialmente a dismotilidade gastrintestinal associada à mucosite por iriniotecano.
Abstract: Mucositis induced by antineoplasic drugs is a limiting factor in anticancer therapy. Mucositis is a clinical term which describes a syndrome characterized by mucosal ulceration of the entire digestive tract. Mucositis results from intestinal inflammatory events, which induces changes in gastrointestinal motility. Dexamethasone is a glucocorticoid whose main pharmacological effect is anti-inflammatory and immunosuppressive. Objectives: To investigate the gastrointestinal dismotility associated with irinotecan-induced intestinal mucositis in mice and to assess the effect of pharmacological modulation of the inflammatory response on these motor abnormalities. Methods: Swiss male mice (20-25g) were treated in the D1-D4 with irinotecan (75 mg / kg, ip) or saline (0.1 ml, ip), the sacrifice was performed on the seventh day trial in order to study changes related to intestinal mucositis. Samples of duodenum, jejunum and ileum were removed to assess the epithelial injury by morphometry, histological scores and MPO activity, and diarrhea were evaluated before sacrifice. For evaluation of cytokine samples of duodenum were removed and the ELISA was determined concentrations of TNF-, IL-1 , KC and IL-10. In order to evaluate gastrointestinal motility, the animals were kept fasting for 18 hours from D6 to D7. In D7, were administered 350μL of glucose solution (5%) containing phenol red (VF) to 0.75 mg / ml in each animal prior to sacrifice. After the times of 10, 20 and 30min, animals were sacrifice. Stomach was totally removed, and small intestine was divided into 3 parts: proximal, medial and distal. The gastric emptying, intestinal transit and gastrointestinal transit were determinate by spectrofotometry. In other experimental group, we evaluated if pharmacological modulation of the inflammatory process could reverse the gastrointestinal dismotility associated with irinotecan- induced intestinal mucositis. Then, dexamethasone (2.5 mg / kg sc) or metoclopramide (10mg/kg ip) of D1-D7 were administrated 30 minutes before irinotecan administration and all of parameters described before were evaluated Results: Treatment with irinotecan was able to induce an intestinal lesion with significant impairment of epithelial barrier function in the presence of the following changes: diarrhea, leukopenia, marked shortening of the villus, crypts of partial necrosis, increase im MPO activity, increased concentrations of IL-1  and changes in gastrointestinal motility. Treatment with dexamethasone, but not with metoclopramide, significantly reduced the intestinal lesions, with recovery of villous height, crypt depth, decreased MPO activity, reduced concentrations of IL-1. In addition, dexamethasone, but not metoclopramide, was able to reverse the delay in gastric emptying and increase in intestinal transit. Conclusion: The intestinal mucositis induced by irinotecan was able to cause gastrointestinal dismotility and inflammatory response with the participation of KC and IL1 which is associated with delay gastric emptying and gastrointestinal transit and acceleration of intestinal transit. It is also concluded that dexamethasone, but not metoclopramide, reduced the inflammatory response and modulated in part the gastrointestinal dismotility associated with irinotecan-induced intestinal mucositis.
Descrição: BELARMINO FILHO, José Nelson. Modulação da resposta inflamatória com dexametasona reverte a dismotiliade gastrintestinal associada à mucosite intestinal induzida por irinotecano em camundongos. 2010. 90 f. Dissertação (Mestrado em Farmacologia) - Universidade Federal do Ceará. Faculdade de Medicina, Fortaleza, 2010.
URI: http://www.repositorio.ufc.br/handle/riufc/2452
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