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Título: Efeito antinociceptivo da mistura de triterpenos pentacíclicos alpha- e beta- amirina em modelos de nocicepção visceral em camundongos.
Título em inglês: Efeito antinociceptivo da mistura de triterpenos pentacíclicos alpha- e beta- amirina em modelos de nocicepção visceral em camundongos
Autor(es): Lima Júnior, Roberto César Pereira
Orientador(es): Santos , Flávia Almeida
Palavras-chave: Dor Visceral
Burseraceae
Data do documento: 2005
Citação: LIMA JÚNIOR, R. C. P. (2005)
Resumo: O Protium heptaphyllum March. (Burseraceae), uma planta medicinal encontrada na região Amazônica e Nordeste do Brasil, produz uma resina rica em triterpenos pentacíclicos, como a mistura binária alpha- e beta- amirina, que apresentam atividade antiinflamatória, gastroprotetora e antinociceptiva. Este trabalho objetivou investigar a atividade antinociceptiva de alpha- e beta- amirina em modelos de dor visceral induzida por ciclofosfamida, ácido acético e óleo de mostrada em camundongos, além dos possíveis mecanismos de ação envolvidos. No modelo de nocicepção visceral induzida por ciclofosfamida (400 mg/kg, i.p.), a mistura de triterpenos nas doses de 10, 30 e 100 mg/kg, v.o., reduziu (p<0,001) de forma dose-dependente o tempo de expressão dos comportamentos relacionados à dor visceral (59,7; 75,5 e 92,3%, respectivamente, versus o controle ciclofosfamida 12,25 +/- 2,98 min). Realizou-se o estudo nos modelos de contorções abdominais induzidas por ácido acético (0,6%, 10mL/kg, i.p.) e dor visceral induzida por óleo de mostarda (0,75%, 50 mcL/animal) intracolônico. Os resultados indicaram uma inibição do número de comportamentos de dor expressos pelos animais, sendo o maior nível de inibição (p<0,001) encontrado na dose de 10 mg/kg da alpha- e beta- amirina 50,4% e 61,1% comparados respectivamente ao controle ácido acético (42,33 +/- 3,78 contorções/20min) no teste de contorções abdominais e ao controle óleo de mostarda (39,28 +/- 3,26) no modelo de dor visceral por óleo de mostarda. Para o estudo do possível mecanismo de ação de alpha- e beta- amirina foi utilizada a dose de 10 mg/kg da mistura de triterpenos no modelo de nocicepção por óleo de mostarda. Na avaliação da participação do sistema opióide, a mistura dos triterpenos e a morfina (5 mg/kg, s.c.) inibiram significativamente (p<0,001) o número de comportamentos de dor expressos, havendo uma reversão da antinocicepção (p<0,05) quando pré-tratados com naloxona (2 mg/kg, i.p.), sugerindo a participação opióide no mecanismo da alpha- e beta- amirina. No estudo do envolvimento do sistema adrenérgico, a mistura de triterpenos e a clonidina (0,1 mg/kg, i.p.), um agonista alpha2-adrenérgico, inibiram (p<0,001) a expressão dos comportamentos nociceptivos. Porém, com o pré-tratamento com ioimbina, um antagonista alpha2, houve reversão (p<0,05) da antinocicepção induzida pela clonidina, mas não da alpha- e beta- amirina, sugerindo o não envolvimento deste receptor na antinocicepção da mistura de triterpenos. No estudo do envolvimento do receptor TRPV1, o pré-tratamento dos animais com alpha- e beta- amirina, vermelho de rutênio (3 mg/kg, s.c.), um antagonista não competitivo deste receptor, ou com a combinação da mistura de triterpenos com vermelho de rutênio, houve uma inibição (p<0,001) semelhante, para todos os tratamentos, dos comportamentos de dor. A não potencialização, ou antagonismo, do efeito antinociceptivo de alpha- e beta- amirina pelo vermelho de rutênio sugere que a mistura atue como um antagonista não-competitivo TRPV1. Para avaliar a existência de um efeito sedativo, de um impedimento locomotor ou de uma incoordenação motora, foram utilizados os testes do tempo de sono induzido por pentobarbital, teste do campo aberto e o teste do rota rod, respectivamente. Os dados indicaram que o tratamento com a mistura de triterpenos (10 mg/kg) não induziu (p>0,05) sedação, impedimento locomotor ou incoordenação motora nos animais, sendo ainda capaz de reverter (p<0,05) o impedimento locomotor induzido pelo óleo de mostarda no teste do campo aberto. Em conjunto os dados revelaram a efetividade da mistura de alpha- e beta- amirina em modelos de nocicepção visceral possivelmente envolvendo receptores opióides e TRPV1.
Abstract: Protium heptaphyllum March (Burseraceae), a medicinal plant commonly found in the Amazon and in the Northeast regions of Brazil, releases an oil-resin rich in pentacyclic triterpenes, such as the binary mixture of alpha- and beta- amyrin, that manifests antiinflamatory, antinociceptive and gastroprotective properties. This work was aimed to evaluate the antinociceptive effect of the alpha- and beta- amyrin mixture in the cyclophosphamide (400 mg/kg), acetic acid (0,6%, 10mL/kg, i.p.) and mustard oil-induced visceral nociception models in mice and to establish the likely mechanism(s) of action. In the cyclophosphamide-induced visceral pain model, pretreatment of mice with triterpene mixture at the oral doses of 10, 30 and 100 mg/kg significantly reduced (p<0.001) the pain-related behavioral expression time (59,7; 75,5 e 92,3%, respectively, versus the cyclophosphamide-treated group 12,25 +/- 2,98 min) in a dose-dependent manner. Suppression of visceral pain–related behaviors was also evidenced to the triterpenoid mixture (10 mg/kg) in the intraperitoneal acetic acid- and intracolonically injected mustard oil-induced test models of visceral nociception 50,4% e 61,1%, respectively compared to the acetic acid-treated group (42,33 +/- 3,78 abdominal constrictions/20 min) in the writhing test and to the control in the mustard oil (0,75%, 50 mcL/animal) experiment (39,28 +/- 3,26). In these tests, the maximal suppression of visceral pain was observed at 10 mg/kg. The possible mechanisms involved in the antinociceptive action of alpha- and beta- amyrin (10 mg/kg) were analyzed in the mustard oil-induced visceral pain model. In the evaluation of the opioid receptor involvement, both the triterpene mixture and morphine (5 mg/kg, s.c.) effectively inhibited (p<0.001) the number of pain-related behaviors, which could be significantly reversed by pretreatment of animals with an opioid antagonist naloxona (2mg/kg, i.p.), suggesting the opioid participation in the alpha- and beta- amyrin mechanism of action. In the study of the alpha2-adrenoreceptor involvement, the triterpene mixture as well as clonidine (0.1 mg/kg, i.p.), a known alpha2 agonist, inhibited (p<0.001) the nociceptive behavioral expression. However, when the animals were pretreated with yohimbine, an alpha2-adrenoreceptor antagonist, only the inhibitory action of clonidine was reversed, suggesting the non-participation of alpha2- adrenoreceptor in the antinociceptive action of alpha- and beta- amyrin. In the evaluation of TRPV1 receptor involvement, mice pretreated with either the alpha- and beta- amyrin, ruthenium red, a TRPV1 non-competitive antagonist, (3 mg/kg, s.c.) or their combination induced a significant and similar inhibition (p<0.001) of the number of nociceptive behaviors. The degree of inhibition with no potentiation or antagonism suggests that alpha- and beta- amyrin may act as a TRPV1 non-competitive antagonist, like ruthenium red. In order to evaluate a possible sedative, motor impairment and motor incoordination effects related to alpha- and beta- amyrin, the penthobarbitone-induced sleeping time, open-field and rota-rod tests were performanced, respectively. The data indicated that the treatment of animals with the alpha- and beta- amyrin mixture (10 mg/kg) was unable to cause sedation, motor impairment or motor incoordination effects (p>0.05), being even able to reverse (p<0.05) a mustard oil-induced motor impairment in the open field test. The results taken together strongly suggest the therapeutic potential of alpha- and beta- amyrin in oblitering visceral nociception through the mechanisms that involve the opioids and TRPV1 receptors.
Descrição: LIMA JUNIOR, Roberto César Pereira. Efeito antinociceptivo da mistura de triterpenos pentacíclicos alfa e beta amirina em modelos de nocicepção visceral em camundongos. Fortaleza, 2005. 112 f. Dissertação (Mestrado em Farmacologia) - Universidade Federal do Ceará. Faculdade de Medicina, Fortaleza, 2005.
URI: http://www.repositorio.ufc.br/handle/riufc/2632
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