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Title in Portuguese: Engenharia de cristais aplicada nos fármacos nitroimidazólicos: secnidazol e benznidazol
Title: Crystal engineering applied to nitroimidazole drugs: secnidazole and benznidazole
Author: Bezerra, Beatriz Pinheiro
Advisor(s): Ayala, Alejandro Pedro
Keywords: Solubilidade
Doença de Chagas
Issue Date: 18-Aug-2017
Citation: BEZERRA, B. P. Engenharia de cristais aplicada nos fármacos nitroimidazólicos: secnidazol e benznidazol. 2017. 118 f. Tese (Doutorado em Ciências Farmacêuticas) - Faculdade de Farmácia, Odontologia e Enfermagem, Universidade Federal do Ceará, Fortaleza, 2017.
Abstract in Portuguese: Os fármacos secnidazol e benznidazolsão nitroimidazóisfundamentais no tratamento de doenças que atingem às populações economicamente desfavorecidas. Neste trabalho abordamos duas problemáticas, a primeira do secnidazol, medicamento vastamente utilizado, carente de estudos sobre as possíveis transformações de fase a qual é passível, uma vez que se trata deum hidrato, forma no qual é comercializado. O segundo alvo de estudo é obenznidazol, o fármaco de escolha parao tratamento deDoença de Chagas e de baixa solubilidade e considerável toxicidade, para o qual não existem registros de cocristais na literatura.Utilizamos os métodos da engenharia de cristais com a finalidade de conhecer o comportamento da estrutura cristalina do secnidazol e formular cocristais de benznidazol. Ambos foram cristalizados utilizando técnicas como: evaporação lenta, slurry, ativação mecanoquímica numa vasta amplitude de condições de solubilização e temperatura. Todo material produzido foi caracterizado por técnicas térmicas, espectroscópicas e estruturais. Para o secnidazol foram identificadose caracterizadosdois polimorfos da forma anidra e para o benznidazol, uma nova forma sólida com ácido oxálico,um cocristal hidratadocom fenol, três solvatos isomórficos com ácido salicílico e trêspolimorfos do cocristal com o mesmo coformador, todas as estruturas são inéditas. Os cocristais com ácido salicílicose mostraram com satisfatória estabilidade e melhor solubilidade, comparada ao fármaco puro.Em resumo, observamos que a forma comercial do secnidazol, ainda que estável, deve ser alvo de cuidadoso controle de qualidade depolimorfos da forma anidra. Além disto, verificamosque é possível otimizar as propriedade físico-químicas do benznidazolcomo advento dacocristalização.Concluímos, portanto,que a engenharia de cristais se aplicada a sólidos farmacêuticos pode facilitar o entendimento e agrega valor dos mesmos através do controle de suas propriedades físico-químicas.
Abstract: Secnidazole and benznidazole drugs are key nitroimidazoles for the treatment of diseases affecting economically disadvantaged populations. In this work we address two problems, the first of the secnidazol, a widely used drug, lacking studies on the possible phase transformations that is possible, since it is a hydrate, in which form it is marketed.The second target of study is benznidazole, the drug of choice for the treatment of Chagas Disease and of low solubility and considerable toxicity, for which thereare no records of cocrystalsin the literature. We used the methods of crystal engineering with the purpose of knowing the behavior of the crystalline structure of secnidazol and formulating cocrystalsof benznidazole. Both were crystallized using techniques such as: slow evaporation, slurry,mechanochemical activation in a wide range of solubilization conditions and temperature. All material produced was characterized by thermal, spectroscopic and structural techniques. For secnidazole two polymorphs of anhydrous and benznidazole, a new solidform with oxalic acid, a cocrystal hydrated with phenol, three isomorphic solvates with salicylic acid and three polymorphs of the cocrystal with the same coformer were identified and characterized. Cocrystalswith salicylic acid showed satisfactory stability and better solubilitycompared to pure drug. In summary, we observed that the commercial form of secnidazole, although stable, should be the subject of careful quality control of anhydrous polymorphs. In addition, we verified that it is possible to optimize the physico-chemical properties of benznidazole with the advent of cocrystallization. We conclude, therefore, that the engineering of crystals when applied to pharmaceutical solids can facilitate the understanding and add value of them by controlling their physicochemical properties.
URI: http://www.repositorio.ufc.br/handle/riufc/26538
metadata.dc.type: Tese
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