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Título: Novos aspectos da ação de drogas antiepilépticas : efeitos antioxidantes e modulação dos sistemas colinérgico e dopaminérgico
Título em inglês: New aspects of antiepileptic drugs action : antioxidant effects and modulation of cholinergic and dopaminergic systems
Autor(es): Oliveira, Aline de Albuquerque
Orientador(es): Fonteles , Marta Maria de França
Coorientador(es): Sousa, Francisca Cléa Florenço de
Palavras-chave: Melatonina
Clonazepam
Convulsões
Data do documento: 2010
Citação: OLIVEIRA, A. A. (2010)
Resumo: Levetiracetam (LEV), nova droga antiepiléptica, apresenta eficácia na terapia adicional das convulsões e em modelos experimentais. Clonazepam (CNZP) é um benzodiazepínico utilizado no tratamento de convulsões mioclônicas e crises generalizadas. Melatonina (MEL), hormônio pineal, demonstra atividade anticonvulsivante em diversos modelos animais. Objetivando investigar novos mecanismos relacionados aos efeitos dessas drogas, foi realizado estudo comparativo, a partir da análise da influência do pré-tratamento com LEV, CNZP ou MEL sobre o estresse oxidativo neuronal e sobre a modulação de sistemas de neurotransmissão (colinérgico e dopaminérgico) durante as convulsões induzidas por pilocarpina (400mg/Kg; P400). Camundongos Swiss, machos, 25-30g receberam LEV, 200 mg/Kg, CNZP, 0,5mg/Kg ou MEL, 25mg/Kg, i.p., (doses escolhidas à partir de curvas dose-resposta) 30min antes de P400. Hipocampo e corpo estriado foram removidos para as análises neuroquímicas. Experimentos in vitro, onde homogenatos cerebrais foram incubados com as drogas em estudo (50, 100 ou 200g/mL), também permitiram analisar alterações no estresse oxidativo após a indução de choque térmico e, ainda, a densidade de receptores muscarínicos no hipocampo. Os estudos sobre os efeitos sobre o sistema de neurotransmissores colinérgicos demonstraram que o pré-tratamento com LEV, CNZP ou MEL causou redução nos tremores induzidos por oxotremorina e elevou a atividade da acetilcolinesterase no hipocampo. LEV e CNZP alteraram o binding dos receptores muscarínicos hipocampais in vivo, revertendo a downregulation induzida por P400, e ensaios in vitro demostraram alteração no binding muscarínico hipocampal pela prévia incubação com LEV, CNZP ou MEL. Os ensaios de binding demonstraram, ainda, a downregulation dos receptores D2 hipocampais nos animais tratados LEV, CNZP ou pré-tratados com MEL antes de P400. As análises para investigação da atividade antioxidante de LEV e CNZP e do papel da ação antioxidativa da MEL na proteção contra as convulsões permitiram observar que a associação com vitamina E potencializou os efeitos anticonvulsivantes de todas as drogas estudas. A administração prévia de LEV, CNZP ou MEL, antes de P400, reverteu o aumento nos níveis de peroxidação lipídica e nitrito-nitrato e normalizou a atividade da catalase e os níveis fisiológicos do antioxidante glutationa em hipocampo e/ou corpo estriado. Nos experimentos de stress oxidativo in vitro, o aumento da peroxidação lípídica, dos níveis de nitrito-nitrato e da atividade da catalase nos homogenatos cerebrais submetidos ao choque térmico, foram alterados de forma significativa pela incubação prévia com LEV, CNZP ou MEL, onde estas drogas foram capazes de reduzir os níveis de MDA, de nitrito-nitrato e, ainda, estabilizar a atividade da catalase, potencializando, assim, a atividade enzimática antioxidante endógena e a capacidade de inativação de radicais livres. Dessa forma, o estudo sugere uma ação moduladora, exercida por LEV, CNZP e MEL sobre o funcionamento dos sistemas muscarínico e dopaminérgico, em nível central, como mecanismo alternativo para a proteção contra as convulsões no modelo de P400, bem como a participação de propriedades antioxidantes diretas ou indiretas dessas drogas, através da capacidade de modificar a resposta ao estresse oxidativo neuronal.
Abstract: Levetiracetam (LEV), a new antiepileptic drug, shows efficacy in the treatment of additional seizures and in experimental models. Clonazepam (CNZP) is a benzodiazepine used to treat myoclonic seizures and generalized seizures. Melatonin (MEL), the pineal hormone, shows anticonvulsant activity in several animal models. To investigate new mechanisms related to the effects of these drugs, comparative study was conducted, from the analysis of the influence of pretreatment with LEV, CNZP or MEL on the oxidative stress and neuronal modulation of neurotransmitter systems (cholinergic and dopaminergic) during seizures induced by pilocarpine (400mg/Kg; P400). Male Swiss mice, 25-30g received LEV, 200 mg / kg, CNZP, 0.5 mg / kg or MEL, 25mg/kg, ip (doses chosen from the dose-response curves) 30min before P400. Hippocampus and striatum were removed for neurochemical analysis. In vitro experiments, where brain homogenates were incubated with drugs under study (50, 100 ou 200g/mL) also allowed us to analyze changes in oxidative stress after induction of heat shock and also the density of muscarinic receptors in the hippocampus. Studies on the muscarinic modulation demonstrated that pretreatment with LEV, CNZP or MEL resulted in lower oxotremorina induced tremors and increased acetylcholinesterase activity in the hippocampus. LEV and CNZP altered the binding of hippocampal muscarinic receptors in vivo, reversing the P400-induced downregulation and in vitro tests showed changes in hippocampal muscarinic binding by previous incubation with LEV, CNZP or MEL. The binding assays also showed a downregulation of hippocampal D2 receptors in treated animals LEV, CNZP or pretreated with MEL before P400. Analyses to investigate the antioxidant activity of LEV and CNZP and role of antioxidative action of MEL in the protection against seizures propose that the association with vitamin E increased the anticonvulsant effects of all studied drugs. The prior administration of LEV, MEL or CNZP before P400, reversed the increased levels of lipid peroxidation and nitrite-nitrate and normalized the activity of catalase and the physiological levels of the antioxidant glutathione in the hippocampus and / or striatum. According to in vitro experiments, increased lipid peroxidation, levels of nitrite-nitrate and catalase activity in brain homogenates subjected to thermal shock were significantly altered by incubation with LEV, CNZP or MEL, where these drugs were able to reduce the levels of MDA, nitrite-nitrate, and also stabilize the activity of catalase, enhancing thus the endogenous antioxidant enzyme activity and the ability to inactivate free radicals.Thus, the study suggests a modulatory action exerted by LEV, CNZP and MEL on the functioning of muscarinic and dopaminergic systems in the central nervous system as an alternative mechanism to protect against seizures in the model P400, and the participation of direct and indirect antioxidant properties of these drugs, through the ability to modify the neuronal response to oxidative stress.
Descrição: OLIVEIRA, Aline de Albuquerque. Novos aspectos da ação de drogas antiepilépticas : efeitos antioxidantes e modulação dos sistemas colinérgico e dopaminérgico. 2010. 226 f. Tese (doutorado) - Universidade Federal do Ceará. Faculdade de Medicina, Fortaleza, 2010.
URI: http://www.repositorio.ufc.br/handle/riufc/2678
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