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Título: Estudo do efeito da atorvastatina na mucosites oral induzida por 5-fluorouracil em hamsters
Título em inglês: Study of the effect of atorvastatin on 5-fluorouracil-induced oral mucositis in hamsters
Autor(es): Xavier, Caroline Addison Carvalho
Orientador(es): Brito , Gerly Anne de Castro
Palavras-chave: Estomatite
Data do documento: 2010
Citação: XAVIER, C. A. C. (2010)
Resumo: A mucosite oral (MO) é um efeito colateral freqüente e dose limitante da terapia do câncer, caracterizada por intensa reação inflamatória na mucosa e formação de úlceras na cavidade orofaríngea. O objetivo deste trabalho foi avaliar o efeito da atorvastatina (ATV), droga utilizada para reduzir os níveis séricos de colesterol e que tem atividade antiinflamatória, na mucosite oral induzida por 5-fluorouracil (5-FU) em hamsters Golden Sirian. A mucosite oral foi induzida pela administração intraperitoneal (i.p.) de 5-FU no 1º e 2º dias do experimento (60 e 40 mg/kg, respectivamente), com subseqüentes escoriações na mucosa jugal, no quarto dia. Os animais foram tratados intraperitonealmente (i.p.) com ATV 1, 5 ou 10 mg/kg ou salina ou salina/etanol 5% vol/vol 30 minutos antes de cada injeção do 5-FU e diariamente por 5 ou 10 dias. Os animais foram sacrificados no 5º ou 10º dia e amostras de mucosa jugal e dos principais órgãos vitais foram coletados para análise histopatológica. A determinação dos níveis de TNF-α, IL-1β, nitrito, grupos sulfidrilas não proteicos (NP-SH), ensaio da mieloperoxidase (MPO), imunohistoquímica para TNF-α, óxido nítrico sintase induzida (iNOS), NF-KB-p50, NF-kB-p50 NLS (sequência de localização nuclear) e a expressão do NF-kB-p50 por Western Blot foram outros parâmetros avaliados em amostras coletadas da mucosa jugal dos animais. O sangue foi coletado para leucograma, análise dos parâmetros bioquímicos e análise da bacteremia. Atorvastatina nas doses de 1 e 5 mg/kg reduziu o dano na mucosa e a inflamação, bem como os níveis de citocinas, nitrito e a atividade da MPO no 5º e 10º dia da MO. Ademais, atorvastatina 1 e 5 mg/Kg diminuiu a marcação imunohistoquímica para TNF-α, NOSi, NF-kB-p50, NF-kB-p50 NLS, bem como a expressão do NF-kB-p50 na mucosa jugal dos hamsters submetidos a MO, no 5º dia. ATV 1 mg/Kg aumentou os níveis de NP-SH na mucosa jugal dos animais, quando comparado com os grupos 5-FU no 10º dia da MO. A associação de ATV 5 mg/Kg e 5-FU diminuiu a taxa de sobrevida, amplificou a leucopenia dos animais, aumentou os níveis séricos de transaminases e causou lesão hepática. Nós também detectamos a presença de bacilos Gram negativos no sangue de 100% dos animais tratados com ATV 5mg/Kg + 5-FU. Esses resultados sugerem que a atorvastatina previne o dano na mucosa oral e a inflamação associada com MO induzida por 5-FU, entretanto a combinação de altas doses de ATV com 5-FU induz hepatotoxicidade, amplificação da leucopenia e bacteremia, que merecem atenção e futuros estudos em humanos.
Abstract: Oral mucositis (OM) is a frequent side effect and dose-limiting of cancer therapy, characterized by intense inflammatory mucosal reaction and formation of ulcers in oropharyngeal cavity. The aim of this study was to evaluate the effect of atorvastatin (ATV) – cholesterol lowering drug with anti-inflammatory activity - in oral mucositis induced by 5-fluorouracil (5-FU) in Golden Sirian hamsters. Oral mucositis was induced by intraperitoneal (i.p.) administration of 5-FU in the first and second days of experiment (60 and 40 mg/kg i.p., respectively), with subsequent excoriations of the cheek pouch mucosa on the fourth day. The animals were treated by intraperitoneal route (i.p.) with ATV 1, 5 or 10 mg/kg or saline or saline and 5% vol/vol ethanol 30 min before 5-FU injection and daily for 5 or 10 days. The animals were sacrificed on the 5th or 10th day and samples of cheek pouches and major vital organs were removed for histopathological analysis. The determination of TNF-α, IL-1β, nitrite, non-protein sulfhydryl group (NP-SH) levels, myeloperoxidase (MPO) assay, immunohistochemistry for TNF-α, induced nitric oxide synthase (iNOS), NF-kB-p50, NF-kB-p50 NLS and the expression of NF-kB-p50 by Western Blot were other parameters evaluated in the samples collected from the oral mucosa of animals. Blood was collected for a leukogram, analysis of biochemical parameters and analysis of bacteremia. Atorvastatin at doses of 1 and 5 mg/kg reduced mucosal damage and inflammation, as well as the levels of cytokines, nitrite, and myeloperoxidase activity on the 5th and 10th day of OM. Moreover, ATV 1 and 5 mg/kg decreased the immunohistochemical staining for TNF-α, iNOS, NF-kB-p50, NF-kB-p50 NLS and expression of NF-kB-p50 of the cheek pouch mucosa on the 5th day of OM. ATV at 1 mg/kg increased cheek pouch NP-SH when compared to 5-FU groups on the 10th day of OM. The association of ATV 5 mg/kg and 5-FU decreased the survival rate, amplified the leukopenia of animals, increased transaminase serum levels and caused liver lesions. We also detected the presence of Gram negative bacillus in the blood of 100% of the animals treated with ATV 5 mg/kg + 5-FU. These results suggest that atorvastatin prevent mucosal damage and inflammation associated with 5-FU-induced OM, but the association of a higher dose of ATV with 5-FU induced hepatotoxicity, amplified leucopenia and bacteremia, which deserves attention and further research in humans.
Descrição: MEDEIROS, Caroline Addison Carvalho Xavier. Estudo do efeito da atorvastina na mucosite oral induzida por 5-fluorouracil em hamsters. 2010. 164 f. Tese (Doutorado em Farmacologia) - Universidade Federal do Ceará. Faculdade de Medicina, Fortaleza, 2010.
URI: http://www.repositorio.ufc.br/handle/riufc/2683
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