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Título: Envolvimento de óxido nítrico, prostaglandinas e fator de necrose tumoral no desenvolvimento de implantes endometriais ectópicos (peritoneais) e suas repercussões sobre a dor e infertilidade em ratas
Título em inglês: Involvment of nitric oxide, prostaglandins and tumor necrosis factor on the development of ectopic endometrial implants (peritoneal) and its repercussions on pain and fertility in rats
Autor(es): Medeiros, Francisco das Chagas
Orientador(es): Ribeiro , Ronaldo de Albuquerque
Palavras-chave: Endometriose
Infertilidade
Dor
Data do documento: 2005
Citação: MEDEIROS, F. C. (2005)
Resumo: Endometriose é uma doença caracterizada pela presença de glândulas e estroma endometriais for a da cavidade uterina e do miométrio. Clinicamente pode causar tumores, dor (dor pélvica crônica, dispareunia e dismenorréia) e infertilidade. Evidências correntes indicam que as células endometriais ectópicas durante a menstruação (menstruação retrógrada) jogadas a cavidade peritoneal em mulheres com endometriose, implantam e proliferam ectópicamente no peritônio e em outros órgãos, uma ação que está associada com a mobilização de células do sistema imune para a cavidade peritoneal e com uma profunda resposta imune e local. Um aumento na quantidade do líquido peritoneal é um achado característico na endometriose e está associado com a presença aumentada de células imunes como os macrófagos assim como um sem numero de substancias solúveis derivadas daqueles macrófagos como prostaglandinas, interleucinas, TNF, fatores de crescimento e espécies reativas de oxigênio. É provável por isso que novas medicações para essa doença evoluam no futuro próximo, para isso devem-se elucidar os mecanismos de todas essas substâncias na patogênese da endometriose. Os objetivos desse trabalho são verificar: (i) os efeitos de drogas inibidoras seletivas da enzima ciclooxigenase tipo 1 (COX-1) responsável pelos eventos fisiológicos do organismo e pela induzida COX-2, envolvida nos processos inflamatórios; (ii) os efeitos do L-NAME, um antagonista competitivo do óxido nítrico assim como a atividade da NO-sintase avaliada pelo ensaio da citrulina marcada (3H-labelled citrulline from labelled L-arginine) e (iii) os efeitos da drogas moduladoras de TNF-alfa (Talidomida e pentoxifilina) sobre o desenvolvimento da endometriose experimental e suas repercussões sobre a dor e a fertilidade em ratas. Endometriose experimental foi desenvolvida em ratas Wistar e os animais foram divididos em grupos testes. O tratamento foi dado do 5o ao 15o dia da indução da endometriose para verificar os efeitos sobre o crescimento dos endometriomas avaliados pelo peso úmido e histopatologia e agudamente 30 minutos antes do estímulo nociceptivo para avaliar a dor (contorções abdominais) e a fertilidade investigada pela percentagem de ratas grávidas e pelo numero de embriões por corno uterino. Aspirina (30mg/kg - um inibidor de seletividade intermediária entre as COXs); piroxicam (1mg/kg) e indometacina (2mg/kg), um inibidor seletivo específico da COX-1 e nabumetona (5 e 15mg/kg) e meloxicam (0,4mg/kg) inibidor seletivo relativo da COX-2 foram usados por via oral. Todos os tratamentos realizados diminuíram significativamente a dor quando avaliadas pelo teste de contorções. A média dos pesos úmidos dos endometriomas (g%) são mostrados (Controle endometriose: 0,595±0,085; Aspirina: 0,122±0,019; piroxicam: 0,766±0,35; indometacina: 2,05±0,96 e para Nabumetona 5mg: 0,52± 0,032; Nabumetona 15mg: 0,135±0,03 e meloxicam: 0,387±0,04). Com relação à fertilidade, a percentagem de ratas grávidas foi: Controle endometriose, 40%; controle intacto, 100%; Falso-operado, 100%; Indometacina, Zero%; meloxicam, 60%; Aspirina, 60% e Nabumetona 5 e 15, 50 e 58% respectivamente. Os tratamentos com Aspirina e Nabumetona diminuíram significativamente o desenvolvimento dos endometriomas assim como contribuíram para o alivio da dor e incrementaram a fertilidade. Estes resultados sugerem o papel da COX-1 e -2 na fisiopatologia da dor relacionada a endometriose assim como a infertilidade e o crescimento dos endometriomas. A atividade da sintase de óxido nítrico realizada através da citrulina marcada dada em pmol de citrullina/mgxproteína/min é expressa nos endometriomas. A iNOS no 5o dia: 1,94+0,5; 10o dia: 2,46±0,2 e no dia 15: 1,17±0,3 assim como com a cNOS que diminui de forma tempo-dependente (5º dia: 2,48±0,7; 10º dia: 1,8±0,19; e dia 15: 0,78±0,3). Essa diminuição da atividade da cNOS é provavelmente devida a descamação endometrial que ocorre normalmente com a evolução da doença assim como devida a fibrose que circunda os endometriomas e o aumento da iNOS pelo processo inflamatório peritoneal encontrado na endometriose. O uso do L-NAME também fez diminuir os pesos úmidos dos endometriomas assim como melhorou a fertilidade e aliviou a dor de forma dose-dependente. A Pentoxifilina (30mg/Kg/day) administrada entre o 5º e o 14º dia da indução da endometriose foi efetiva na diminuição da expressão da sintase de óxido nítrico, ambas constitutiva como induzida. Os resultados desse estudo sugerem o envolvimento do óxido nítrico no desenvolvimento da endometriose experimental assim como nas suas repercussões: dor e infertilidade. Os níveis peritoneais de TNF-alfa em ratas intactas foram de 28,95±1,18ng/ml. Os níveis de TNF-alfa aumentaram no líquido peritoneal de ratas endometrióticas de forma tempo dependente. Drogas que modulam o TNF foram efetivas em reduzir o crescimento de endometriomas experimentais: Controle: 0,595±0,085g%; pentoxifilina (30 mg/Kg): 0,06±0,008g%; talidomida (5mg/Kg): 0,20±0,049g% e dexametasona (0,2mg/Kg): 0,145±0,02g%. Essas drogas também aliviaram a dor e incrementaram a fertilidade. Esses resultados sugerem o envolvimento do TNF na fisiopatologia da endometriose.
Abstract: Endometriosis is a disease characterized by the presence of endometrial glands and stroma out of the uterine cavity and of the myometrium. It may cause tumor, pain (chronic pelvic pain, dyspareunia and dysmenorrhea) and infertility. Currently available evidence indicates that endometrial cells misplaced during menses into the peritoneal cavity in women with endometriosis, implant and proliferate in the ectopic locations, an action that is associated with mobilization of the immune cells into the peritoneal cavity and a profound local and systemic immune response. An increase in the amount of peritoneal fluid is a characteristic finding in endometriosis and associated with improved presence of immune cells like macrophages as well as a wide range of soluble substances derived from those macrophages like prostaglandins, interleukins, TNF, growth factors and reactive oxygen species. It is likely the role of medication for this disease will expand in the future. Also the mechanisms of all these substances must be elucidated in the pathogenesis of endometriosis. The purpose of this study is to verify: (i) the drugs effects that selectively inhibits one of the enzymes ciclooxigenase type 1 (COX-1) responsible for the physiologic events of the organism and the induced COX-2, involved in the inflammatory process; (ii) the effects of L-NAME, a competitive antagonist of nitric oxide as well as NO synthase actvity assayed by 3H-labelled citrulline from labelled L-arginine and (iii) the effects of TNF-alfa modulating drugs (Thalidomide and pentoxifilline) on the development of experimental endometriosis and on its related pain and infertility in female rats. Experimental endometriosis was developed in female Wistar rats and the animals were divided into tests groups. The treatment was given from the 5th to the 14th day of endometriosis induction to verify the effects on growth of endometriomas evaluated by its wet weight and histopathology and acutely 30 minutes before the nociceptive stimulus in order to evaluating pain (writhing test) and fertility was assessed through the percentage of pregnant rats. Aspirin (30mg/kg - an inhibitor of intermediate selectivity among COXs); piroxicam (1mg/kg) and indomethacin (2mg/kg), specific selective inhibitors of COX-1 and nabumetone (5 and 15mg/kg) and meloxicam (0.4mg/kg) relative selective inhibitors against COX-2 were used per os. All the accomplished treatments decreased significantly the pain as evaluated by the writhing test. The mean wet weights of the endometriomas (g%) were as shown [Endo control: 0.595 ± 0.085; Aspirin: 0.122 ± 0.019; piroxicam: 0.766 ± 0.35; indomethacin: 2.058 ± 0.96 and for Nabumetone 5mg: 0.252 ± 0.032; Nabumetone 15mg: 0.135 ± 0.03 and meloxicam: 0.387 ± 0.04]. As to fertility, the percentage of pregnant animals were as follows: Endo control, 40%; intact control, 100%; Sham operated, 100%; Indomethacin, Zero%; meloxicam, 60%; Aspirin, 60% and Nabumetone 5 and 15, 50 e 58% respectively. The treatments with Aspirin and Nabumetone had decreased the development of the endometriomas significantly as well as contributed to the relief of the pain and increasing fertility. These results suggest the role of COX-1 and -2 in the pathophysiology of endometriosis related pain, fertility and on its growth. NO synthase actvity assayed by 3H-labelled citrulline from labelled L-arginine. The nitric oxide synthase was expressed as pmol of citrulline/mg protein/min. The endometriomas expressed iNOS at the: 5th day: 1.94 + 0.5; 10th day: 2.46 ± 0.2 and day 15: 1.17 ± 0.3 as well as cNOS that decreased in a time-dependent way (5th day: 2.48 ± 0.7; 10th day: 1.8 ± 0.19; and day 15: 0.78 ± 0.3). This decreasing activity of cNOS was probably found by the endometrial shedding that occurs normally in the course of this disease as well as by the fibrosis that surrounds the endometriomas and the increasing iNOS by the inflammatory peritoneal and tissue reaction that is frequently found in endometriosis. The use of L-NAME also decreased the wet weight of endometriomas as well as ameliorates the pain and fertility in a dose dependent fashion. Pentoxifylline (30mg/Kg/day) administered subcutaneously for 10 consecutive days during the established phase of endometriosis (days 5-14 post induction) was effective in decreasing the expression of nitric oxide synthase, both induced and constitutive. The results of the present study as those previously shown suggest the involvement of nitric oxide in the development of experimental endometriosis. TNF-alfa modulating drugs proved to reduce the mean weights of endometrial implants, obtained at day 15 of endometriosis induction with pentoxifylline (30 mg/Kg), thalidomide (5mg/Kg) and dexamethasone (0.2mg/Kg) treated rats (control: 0.595 ± 0.085g%; pentoxifylline: 0.06 ± 0.008g%; thalidomide: 0.206 ± 0.049g% and dexamethasone: 0.145 ± 0.02g%). The results of the present study suggest the involvement of TNF-alfa in the pathophysiology of experimental endometriosis. The peritoneal levels of TNF-alfa evaluated in intact rats showed 28.95 ± 1.18ng of TNF-alfa/ml. The levels of TNF-alfa increased in the peritoneal fluid in a time dependent way after the peritoneal implant (endometriotic rat). These drugs also attenuated pain and increased fertility.
Descrição: MEDEIROS, Francisco das Chagas. Envolvimento de óxido nítrico, prostaglandinas e fator de necrose tumoral no desenvolvimento de implantes endometriais ectópicos (peritoneais) e suas repercussões sobre a dor e infertilidade em ratas. 2005. 180 f. Tese (Doutorado em Farmacologia) - Universidade Federal do Ceará. Faculdade de Medicina, Fortaleza, 2005.
URI: http://www.repositorio.ufc.br/handle/riufc/2720
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