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Título: Estudo das propriedades farmacológicas da resina de Protium heptaphyllum (Aubl) March e de seus principais constituintes, mistura de alpha e beta amirina
Título em inglês: Studies on the pharmacological properties of resin from Protium heptaphyllum (Aubl.) March. and its major constituent, alpha-and beta-amyrin mixture
Autor(es): Oliveira, Francisco de Assis
Orientador(es): Rao , Vietla Satyanarayana
Palavras-chave: Triterpenos
Burseraceae
Data do documento: 2005
Citação: OLIVEIRA, F. A. (2005)
Resumo: A espécie Protium heptaphyllum (Aubl.) March (Burseraceae) popularmente conhecida como almécega, é encontrada na região Amazônica, em vários Estados do Brasil e países da América do Sul. Esta espécie exsuda uma resina oleosa e amorfa, usada na medicina popular como analgésico, cicatrizante e expectorante. Estudos fitoquímicos demonstraram a presença de monoterpenos e triterpenos pentacíclicos, tais como α - amirina e β - amirina, maniladilol e breina. O presente trabalho teve como objetivo investigar os efeitos tóxicos e farmacológicos da resina e de seus constituintes majoritários, a mistura de triterpenos α e β – amirina. Na avaliação dos efeitos tóxicos observamos a toxicidade aguda destes produtos em camundongos e Artemia sp. Analisando os efeitos sistêmicos, avaliamos a atividade antiinflamatória da resina (edema de pata induzido por carragenina, granuloma induzido por “pellets” de algodão e permeabilidade vascular induzida por ácido acético) e da mistura de α e β – amirina (edema induzido por histamina, serotonina, dextrana T40 e composto 48/80). Examinamos ainda as atividades gastroprotetora e antisecretória da resina (lesões gástricas induzidas pelo etanol absoluto e etanol acidificado e secreção ácida induzida pela ligação pilórica) e as atividades gastroprotetora (lesões gástricas induzidas pelo etanol absoluto, com animais dessensibilizados por capsaicina), antipruriginosa (prurido induzido pelo dextrana T40 e composto 448/80 e desgranulação de mastócitos ex vivo) antinociceptiva (nocicepção induzida pela administração subplantar e intracolônica de capsaicina, resposta hipotérmica induzida por capsaicina) e hepatoprotetora (lesões hepáticas induzidas por acetaminofeno e Ga1N/LPS) da mistura de α e β – amirinas. Não foi possível estabelecer as DL50 da resina (até 5 g/kg, v.o. e 1 g/kg, i.p.) e da mistura de α e β – amirina (até 3 g/kg, v.o. e até 2 g/kg, i.p.) em camundongos. A mistura de α e β – amirina, mas não a resina, mostrou toxicidade para Artemisa sp, sendo as CL50 de 42,54 ± 19,96 e 400 ± 27,85 μg/mL, respectivamente. Nos modelos de permeabilidade vascular induzido por ácido acético (camundongo) e granuloma induzido por “pellet” de algodão (ratos), a resina demonstrou efeito antiinflamatório significativo na dose de 400mg/kg, reduzindo a permeabilidade vascular e o peso seco do granuloma. Contudo, a reina não apresentou atividade sobre edema induzido por carragenina (ratos). Adicionalmente, a resina preveniu as lesões gástricas induzidas por etanol absoluto e etanol acidificado, além de impedir a depleção dos grupos sulfidrilas produzida pelo etanol absoluto nas doses de 200 e 400 mg/kg. Um efeito antisecretório da resina (200 e 400mg/kg) foi observado no modelo de secreção ácida induzida pela ligação pilórica em ratos. A mistura de α e β – amirina também exibiu atividade gastroprotetora inibindo as lesões gástricas por etanol absoluto, cujo mecanismo parece envolver os neurônios sensoriais primários sensíveis à capsaicina. A administração oral dos triterpenos α e β – amirina (100 mg/kg), apresentou atividade antiedematogênica, nos modelos de edema de pata induzidos por histamina, composto 48/80 e dextrana T40, mas não sobre o edema induzido por serotonina. A atividade antipruriginosa também foi observada com as α e β – amirina nas doses variando de 50 a 200 mg/kg, em modelos de prurido induzido por dextrana T40 e pelo composto 48/80 e na redução (100 mg/kg) da degranulação de mastócitos peritoneais ex vivo pelo composto 48/80. O efeito antinociceptivo da mistura, nas doses de 3 a 100 mg/kg, foi verificado através da inibição dos comportamentos de nocicepção induzidos pela administração subplantar ou intracolônica de capsaicina em camundongos. A antinocicepção produzida por estes triterpenos (10 mg/kg) sobre o tempo de lambedura induzido pela capsaicina (1,6 μg/20 μL) não foi potencializada nem revestida pelo vermelho de rutênio (1,5 mg/kg), mas foi significativamente inibida pela naloxona (2 mg/kg), sugerindo mecanismo opióide. A participação dos receptores α2 - adrenérgicos neste efeito também foi eliminada, tendo em vista que a ioimbina não reverteu o efeito antinociceptivo das amirinas no modelo de nocicepção visceral induzida pela capsaicina. Estes triterpenos bloquearam ainda a hipertermia induzida pela capsaicina (10 mg/kg), mas não reverteram a resposta hipotérmica induzida por este agente, sugerindo a participação do receptor vanilóide (TRPV1) no efeito antinociceptivo das amirinas. Nos modelos de hepatoxidade, a mistura de α e β – amirina (50 e 100 mg/kg) reduziu o aumento dos níveis séricos de ALT e AST e restabeleceu os níveis de GSH hepáticos, diminuindo as alterações histopatológicas induzidas pelo acetaminofeno (500 mg/kg), além de potencializar o tempo de sono induzido por pentobarbital sódico (50 mg/kg), indicando que este efeito hepatoprotetor envolve a inibição do citocromo P – 450. A mistura ofereceu ainda completa proteção contra a mortalidade induzida por Ga1N/LPS, reduzindo as lesões hepáticas em camundongos e reduzindo os níveis séricos de ALT, mas não de AST ou GSH hepáticos, sugerindo um possível feito neuroimunomodulatório neste modelo. Os triterpenos α e β – amirina nas doses variando de 3 a 30 mg/kg, não manifestam efeitos sedativos ou incoordenação motora em camundongos. A resina e mistura de α e β – amirina possuem baixa toxicidade e atividades antiinflamatória e gastroprotetora. Os triterpenos α e β – amirina exibiram atividade antipruriginosa, antinociceptiva e hepatoprotetora, cujos efeitos envolvem, pelo menos em parte, a participação dos neurônios aferentes sensoriais primários.
Abstract: Protium heptaphyllum March (Burseraceae) populary known as “almécega” is a popular medicinal plant largely encountered in the Amazon region, various States of Brazil and in several South American Countries. The oily amorphous exudate obtained from this plant is widely used in skin diseases, healing of ulcers, and as an analgesic and anti-inflamatory agent. Phytochemical studies reveled the presence of several monoterpenes and pentacyclic triterpenes such as a mixture of α- e β – amyrin, maniladilol and breine. The present study aimed to investigate the general toxicity and to establish the pharmacological activity of resin and is major triterpenoid mixture, the α and β – amyrin. In toxicity tests, both the resin and triterpene mixture exhibited low toxicity to mice. Resin at doses up 5 g/kg, (p.o.) or 2 g/kg (i.p.) and triterpene mixture up to 3 g/kg, (p.o.) or 2 g/kg (i.p.) failed to induce any mortality in mice. In Artemia-lethality test, the calculated (probit analysis) CL50 values for resin and triterpenes were in the order of 42,54 ± 19,96 and 400 ± 27,85 μg/mL, respectively. In pharmacological tests, the resin was analysed for anti-inflamatory (carrageenan-induced edema, cotton pellet-induced granuloma, and vascular permeability increase induced by i.p. acetic acid) and gastroprotective (absolute ethanol and acidified ethanol) effects, whereas the triterpene mixture was examined in assays that demostrate gastroprotective (against lesions induced by absolute ethanol), antipruritus (against pruritus induced by Dextran T40 and compound 48/80), acute and visceral antinociceptive (test of subplantar and intracolonic capsaicin) and hepatoprotective (against acetaminophen- and Ga1N/LPS-induced models of hepatitis) effects. In anti-inflammatory test, the resin (200 e 400 mg/kg, p.o.) although failed to modify the carrageenan-induced acute rat paw-edema response, it caused signficant inhibitions at a dose of 400mg/kg on the formation of cotton pellet-induced granulomas and on the vascular permeability increase induced by i.p. acetic acid in mice. In addition, the (200 e 400 mg/kg) showed gastroprotective potential against absolute- and acidified ethanol- induced gastric lesions as evidenced from siginificant diminution in lesion scores, restoration of the ethanol-induced depletion of non-protein sulfhydryl content More over, the resin demonstrated an antisecretory effect on gastric acid secretion induced in 4-h pylorus ligated rats. The triterpene mixture also produced similar gastroprotection against ethanol-induced lesions in a manner similar to capsaicin, a pungent principle from hot peppers. This protection possibly involves capsaicin-sencitive primary afferents since it was abolished in mice pretreated with a neurotoxic dose of capsaicin. The α and β – amyrin mixture (100 mg/kg) manifested antipruritus effect as evidenced from suppression of scratching behaviour in the mouse model of prurits induced by s.c. injections of dextran T40 and compound 48/80. Besides, it also produced an antiedematogenic effect in model of hind paw edema induced by histamine, compound 48/80 and dextran T40 and markedly depressed the compound 48/80-elicited rat mast cell degranulation (ex vivo). An antinociceptive effect of triterpenoid mixture (3-100 mg/kg) was observed in capsaicin-evoked somatic (1.6 μg/site, suplantar) and visceral (149 μg, intracolonic) models of nociception in mice. Greater suppression of nociceptive behaviors were evidenced at a dose of 10 mg/kg α and β – amyrin mixture, which mimicked the effect produced by ruthenium red, a non-competitive capsaicin antagonist. The antinociceptive effect of triterpenoid mixture was found to be naloxone (2 mg/kg)- sensitive, suggesting an opioid mechanism. A blockade by triterpene mixture was also evidenced on the hyperthermic but not the hypothermic response of subcutaneously administered capsaicin (10 mg/kg) suggesting possible incolvement of TRPV1 receptor. In open-field and rota-rod tests, the triterpene mixture did not manifest signs of either sedation or motor abnormality in mice that could account for the observed antinociception. In the model of acetaminophen (500 mg/kg)-induced hepatotoxicity, the triterpenoid mixture (50 and 100 mg/kg) effectively reduced the elevated serum AST and ALT levels, restored the depleted GSH and markedly diminished the histopathological alterations. Potentation of pentobarbital-sleeping time was, however observed at these doses of triterpenoid, incidating a probable suppression of cytochrome P450 and thus a diminished metabolite formation that may account for reduced acetaminophen toxicity. The α- and β – amyrin mixture offered complete protection against the mortality associated with Ga1N/LPS , but caused only a moderate diminution of serum enzymes and histopathological alterations. Taken together, these findings show that the resin and α- and β – amyrin mixture possess low toxicity and have a wide therapeutic potential with anti-inflammatory, antinociceptive, antipruritus, and gastro- and hepato-protective actions. Most of the effects of triterpenoid mixture appear to involve in part the participation of primary sensory afferents in their actions.
Descrição: OLIVEIRA, Francisco de Assis. Estudo das propriedades farmacológicas da resina de Protium heptaphyllum (Aubl.) March. e de seus principais constituintes, mistura de alfa e beta amirina. 2005. 279 f. Tese (Doutorado emm Farmacologia) - Universidade Federal do Ceará. Faculdade de Medicina, Fortaleza, 2005.
URI: http://www.repositorio.ufc.br/handle/riufc/2721
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