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Título: Fentolamina : aspectos farmacocinéticos e farmacodinâmica no corpo carvenoso humano
Título em inglês: Phentolamine : pharmacokinetic aspects and pharmacodynamics in human corpus cavernosum. In vivo and in vitro study
Autor(es): Silva, Lúcio Flávio Gonzaga
Orientador(es): Moraes Filho , Manoel Odorico de
Palavras-chave: Fentolamina
Farmacocinética
Canais de Potássio
Data do documento: 2009
Citação: SILVA, L. F. G. (2009)
Resumo: Disfunção erétil (DE) é definida como uma inabilidade para conseguir e manter uma ereção para satisfação sexual. A fentolamina um antagonista a-adrenérgico tem sido usado para tratar DE desde 1994, principalmente em combinação com outros agentes vasoativos. Mais recentemente uma formulação oral mesilato de fentolamina foi desenvolvida para a doença. A droga relaxa corpo cavernoso peniano inibindo a-adrenérgicos receptores. Desde o artigo de Traish (1998) se tem especulado que a fentolamina pode relaxar o músculo liso peniano por um mecanismo não adrenérgico. O objetivo deste estudo é compreender melhor a farmacocinética da fentolamina (estudo in vivo) usando os dados de um teste de bioequivalência, and investigar sua farmacodinâmica no corpo cavernoso humano com o propósito de dirimir as dúvidas sobre seu mecanismo não adrenérgico neste sítio (estudo in vitro). Métodos (estudo in vivo): Trinta e seis voluntários sãos, masculinos, (idade média 21,5 anos) foram admitidos no estudo cujo desenho consistia de um ensaio duplo cruzado randomizado, com uma única dose, comparando (regitinaâ) a uma formulação padrão de fentolamina (Vasomaxâ). Estudo in vitro: Um total de 64 tiras isoladas de corpo cavernoso humano obtido de 16 doadores cadáveres masculinos (16 –40 anos de idade) foram investigados. A atividade farmacológica do relaxamento mediado pela fentolamina de fragmentos pré-contraídos de tecido erétil peniano foi estudada em banho de tecidos (meio não adrenérgico/não prostanóide). Resultados (estudo in vivo): a razão da média geométrica de Cmax da formulação de Regitinaâ 40 mg foi 108.29% (90% CI = 98.58 – 118.96) da formulação de Vasomax 40 mg. A razão da média geométrica da [AUC(0-720 min)] da formulação de Regitinaâ 40 mg foi 102.33 (90% CI = 97.21 – 19= 07.72) da formulação de Vasomaxâ 40 mg. A média dos parâmetros farmacocinéticos da fentolamina foram Cmax 15,4 ng/mL, Tmax 50 min e t1/2 3 h. (Estudo in vitro): A fentolamina causou relaxamento dependente da concentração em tiras de corpo cavernoso humano pré-contraídas com o agonista a-adrenérgico fenilefrina bem como com os agentes não adrenérgicos serotonina (10-4 M), prostaglandina F2a (10-4 M) e KCl (60 mM), com a melhor eficácia contra a fenilefrina (100% de relaxamento na concentração de 10-3 M - IC50 = 1,5 x10-5 M). A Tetrodotoxina (TTX – 10-6 M) (bloqueador de canal de Na+) e atropina (10-5 M) (inibidor do receptor muscarínico) não alterou o relaxamento da fentolamina no músculo liso peniano (54,6 ± 4,6% x 48,9 x 6,4%) (52,7 ± 6,5% x 58,6 ± 5,6%) (p > 0,05). O relaxamento da fentolamina nas tiras de corpo cavernoso humano pré-contraídos com KCl (40 mM) foi significantemente atenuado por NG-nitro-L-arginine L-NAME (10-4 M) ( inibidor da NO sintetase) (59,7 ± 5,8% x 27,8 ± 7,1%) (p < 0,05) e 1H-[1,2,4] Oxadiazole [4,3-a]quinoxalin-1-one ODQ (10-4 M) (inibidor da guanilato ciclase) (62,7 ± 5,1% x 26,8 ± 3,9%) (p < 0,05). O papel dos bloqueadores dos canais de K foram investigados. A glibenclamida (10-4 M) um inibidor do canal de potássio ativado por ATP (inibidor do KATP) causou uma inibição quase completa (90%) do relaxamento da fentolamina em tiras de corpo cavernoso humano pré-contraídas com KCl (40 mM) (56,7 ± 6,3% x 11,3 ± 2,3%) (P < 0,05). Investigação com glibenclamida + L-NAME fez o mesmo efeito (54,6 ± 5,6% x 5,7 ± 1,4%) (p < 0,05). Os bloqueadores do canal de potássio dependente de CA++ (Kca) Charybdotoxina e apamina não modificaram o relaxamento da fentolamina (54,6 ± 4,6% v 59,3 ± 5,2%) Conclusão: Os parâmetros farmacocinéticos médios da fentolamina foram similares aos reportados pela literatura científica. As duas formulações da fentolamina foram consideradas semelhantes. Os resultados dos estudos farmacológicos da fentolamina sugerem que ela relaxa o corpo cavernoso de humanos também por mecanismo não adrenérgico-não colinérgico, ativando o canal de potássio KATP.
Abstract: Erectile dysfunction (ED) is defined as the Inability to achieve or maintain an erection adequate for sexual satisfaction. Phentolamine an a-adrenergic antagonist has been used to treat ED since 1994, mostly in combination with other vasoactive agents. More recently oral formulation of Phentolamine mesylate were developed for the disease. The drug is thought to relax penile smooth muscle by a inhibition over a-receptors. Since the paper of Traish (1998) has been speculated that phentolamine may also relax penile smooth muscle by a non-adrenergic mechanism. The aim of this study is to understand the pharmacokinetics aspects of Phentolamine (in vivo study) using the data from a bioequivalence test, and to investigate its pharmacodynamics with the purpose to clear its non-adrenergic mechanism in human corpus cavernosum (in vitro study). Methods (In vivo study): Thirty six healthy male volunteers (mean age 21,5 years old) were enrolled in the study that consisted in a single dose, two-way randomized crossover design comparing one phentolamine formulation (regitinaâ) to one standard phentolamine formulation (Vasomaxâ). In vitro study: A total of 64 isolated human corporeal tissue strips obtained from 16 male donor cadaver (16 –40 years old) were investigate. The pharmacologic activity of phentolamine-mediated relaxation, of pre-contracted erectile tissue strips of human corpus cavernosum were studied in organ bath chambers(non-adrenergic mean). Results: (in vivo study): Regitinaâ 40 mg formulation Cmax geometric mean ratio was 108.29% (90% CI = 98.58 – 118.96 of Vasomax 40 mg formulation. Regitineâ 40 mg formulation [AUC(0-720 min)] geometric mean ratio was 102.33 (90% CI = 97.21 – 19= 07.72) of Vasomaxâ 40 mg formulation. The average phentolamine pharmacokinetics parameters were Cmax 15,4 ng/mL, Tmax 50 min and t1/2 3 h. (In vitro study): Phentolamine caused concentration dependent relaxation in human corpus cavernosum strips pre-contracted with the a-adrenergic agonist phenylephrine as well as with the non-adrenergic serotonin (10-4 M), prostaglandin F2a (10-4 M) and KCl (60 mM) agents, with the best efficacy against phenylephrine (100% of relaxation at 10-3 M - IC50 = 1,5 x10-5M). Tetrodotoxin (TTX – 10-6 M) (Na+ channel blocker) and atropine (10-5 M) (muscarinic receptor inhibitor) did not cause alterations in the phentolamine relaxation of the penile smooth muscle (54,6 ± 4,6% x 48,9 x 6,4%) (52,7 ± 6,5% x 58,6 ± 5,6%) (p > 0,05). The relaxation of phentolamine of the human corpus cavernosum strips pre-contracted with KCl (40 mM) was significantly attenuated by NG-nitro-L-arginine L-NAME (10-4 M) (NO synthase inhibitor) (59,7 ± 5,8% x 27,8 ± 7,1%) (p < 0,05) and 1H-[1,2,4] Oxadiazole [4,3-a]quinoxalin-1-one ODQ (10-4 M) (inibidor da guanilato ciclase (62,7 ± 5,1% x 26,8 ± 3,9%) (p < 0,05). The role of the K channel blockers were investigated. Glibenclamide (10-4 M) an inhibitor of ATP-activated K+ -channels (KATP- inhibitor) caused a almost completely inhibition (90%) of the human corpus cavernosum strips phentolamine relaxation, pre-contracted with KCl (40 mM) (56,7 ± 6,3% x 11,3 ± 2,3%) (P < 0,05). Investigation with Glibenclamide + L-NAME did the same effect (54,6 ± 5,6% x 5,7 ± 1,4%) (p < 0,05). Charybdotoxin and apamin (blockers of CA++-activated K+ channels – Kca) did not alter the phentolamine relaxations (54,6 ± 4,6% v 59,3 ± 5,2%) Conclusion: The average phentolamine pharmacokinetics parameters were similar to the reported by scientific literature. The two drugs are bioequivalents for the rate and extent of absorption. The results from the Pharmacologic studies suggest that Phentolamine relaxes human corpus cavernosum by a nonadrenergic noncholinergic mechanism activating the ATP-activated K+ -channel (KATP).
Descrição: SILVA, Lúcio Flávio Gonzaga. Fentolamina : aspectos farmacocinéticos e farmacodinâmica no corpo cavernoso humano. 2003. 212 f. Tese (Doutorado em Farmacologia) - Universidade Federal do Ceará. Faculdade de Medicina, Fortaleza, 2003.
URI: http://www.repositorio.ufc.br/handle/riufc/2745
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