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Title in Portuguese: Associação entre polimorfismos nos genes IL 10, IL 4, CTLA4 E Diamino oxidase e hipersensibilidade não alérgica a anti-inflamatórios não esteroidais
Title: Association between polymorphisms in IL 10, IL 4, CTLA4 and diamino oxidase genes and non-allergic hypersensitivity to non-steroidal anti-inflammatory drugs
Author: Vasconcelos, Luciana Mabel Ferreira
Advisor(s): Nagao-Dias, Aparecida Tiemi
Keywords: Hipersensibilidade a Drogas
Antiandrógenos não Esteroides
Polimorfismo de Nucleotídeo Único
Issue Date: 27-Jun-2017
Citation: VASCONCELOS, L. M. F. Associação entre polimorfismos nos genes IL 10, IL 4, CTLA4 e diamino oxidase e hipersensibilidade não alérgica a anti-inflamatórios não esteroidais. 2017. 90 f. Tese (Doutorado em Ciências Farmacêuticas) - Faculdade de Farmácia, Odontologia e Enfermagem, Universidade Federal do Ceará, Fortaleza, 2017.
Abstract in Portuguese: Os anti-inflamatórios não esteroidais (AINES) são responsáveis por 20a 25% das reações adversas a medicamentos. Em indivíduos susceptíveis, podem ocorrer doença respiratória exacerbada por AINES, doença cutânea exacerbada por AINES, angioedema/urticária induzidos por AINES,angioedema/urticária ou anafilaxia induzido por único AINE.Os mecanismos dessas reações não são totalmente conhecidos, mas há forte evidências de que um deles seja a inibição da cicloxigenase-1, o quepode levar a uma produção exacerbada de leucotrienos.É possível que polimorfismos de nucleotídeo único (SNPs) emgenes associados àresposta inflamatória promovam uma maior suscetibilidade a hipersensibilidade a AINES.O conhecimento dainfluência de fatores genéticos na modificação da resposta do individuo aos fármacose a personalização da terapiatem se tornado um desafio promissor no campo da farmacogenética. O objetivodo presente estudofoi avaliar polimorfismos genéticos em moléculas envolvida em hipersensibilidadenão alérgicaa AINES.Polimorfismo nos genesIL4(-589 C/T, rs2243250), IL10(-1082 G/A, rs1800896),DIAMINO OXIDASE(+8956C/G, rs 1049793)eCTLA4(+49 A/G, rs231775) foram investigados. Utilizando a técnica de reação em cadeia da polimerase-polimorfismo no comprimentodefragmentos de restrição(PCR-RFLP), amostras de DNA extraídas de sangue periférico de pacientes e controles foram analisadas.O estudo foi aprovado em 10 de março de 2014 pelo Comitê de Ética em Pesquisa do Hospital Universitário Walter Cantídio, número 550.608.Quanto aopolimorfismo deIL 10 -1082 G/Aa maior frequência de carreadores do genótipo AG (57, 4%) (p=0,018)e carreadores do alelo G foi encontrada entre os pacientes(70,4%)(p=0,010) em relação aos controles (38,9% e 48,4%, respectivamente). Verificou-se que o alelo G estava significativamente associado à hipersensibilidade a AINES(p=0,025). Para o polimorfismo de CTLA-4 +49 A/G, as frequências de carreadores do genótipo AG (30,9%) (p=0,012)e do alelo A (52,7%) (p=0,033) foram significantemente menores no grupo de pacientes quando comparado ao grupo controle (52,1% versus 71,3%). Uma associação significativa também foi encontrada entre os genótipos IL-10 -1082AG e IL-4 -589CC em pacientes com hipersensibilidade a AINES (p=0,031), indicando que indivíduos que carreavam simultaneamente esses dois genótipos apresentavam cerca de 3,5 vezes aprobabilidade de desenvolverem hipersensibilidade não alérgicaa AINES. Esses achados sugerem que indivíduos com níveis de produção intermediários de IL-10,menorexpressão deCTLA-4e baixos níveis de IL-4 são mais propensos a apresentar hipersensibilidade não alérgicaa AINES.Esse é o primeiro estudo brasileiro a realizar a associação entre polimorfismos em genes de citocinas, no genes CTLA 4e DAO em uma população clinicamente bem caracterizada de pacientes com hipersensibilidade cruzadaa AINES. A perspectiva de que, em um futuro próximo, essas reações sejam evitadas na população foi o principal motivo que impulsionou a realização desse trabalho. Para que isso seja realidade, faz-se necessário um aprofundamento no estudo dainfluênciados fatores genéticose ambientais na modificação da resposta do individuo a esses fármacos.
Abstract: Nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) are responsible for 20to 25% of the adverse drug reactions. In susceptible individuals, itcan occurNSAIDs-exacerbated respiratory disease, NSAIDs-exacerbated cutaneous disease, NSAIDs-induced angioedema/urticaria and angioedema/ hives or anaphylaxisinduced to a single NSAID. The mechanisms of these reactions are not totally known, but there is high evidence that one of them is related to the inhibition of cyclooxygenase-1, what can lead to an overproduction of leukotrienes. It is possible that single nucleotide polymorphisms (SNPs) in genes associated with the inflammatory response promote a greater susceptibility to NSAIDshypersensitivity. The influence of genetic factors in modifying the individual's response to drugs, including NSAIDs, has become a promising challenge in the field of pharmacogenetics.The objective of the present study was to evaluate genetic polymorphisms of molecules involved in cross-sensitivity to NSAIDs.Interleukin-4 (-589 C/T, rs2243250), interleukin-10 (-1082 G/A, rs1800896), diamino oxidase (+8956C/G, rs 1049793), CTLA-4 (+49A/Grs231775)polymorphismswere investigated. Usingthe polymerase chain reaction-restriction fragment length polymorphism (PCR-RFLP) technique, DNA samples extracted from peripheral blood of patients and controls were analyzed. On 14 March 2014,the study was approved by the Research Ethics Comitee at Hospital Universitário Walter Cantídio, number 550.608.Regardingthe IL10-1082 polymorphism, higher frequencies of the AG genotype (57.4%) (p = 0.018) and G allele carriers were found among the patients (70.4%) (p = 0.010) than among controls (38.9% and 48.4%, respectively).The G allele was found to be significantly associated with NSAIDS hypersensitivity (p = 0.025). For CTLA4 +49 A/G SNP, AG genotype (30.9%) (p = 0.012) and A carrier (52.7%) (p = 0.033) frequencies were found to be significantly lower in the patient group when compared with the control group (52.1% versus 71.3%). A significant association was also found between IL10-1082AG and IL4-589CC in NSAIDS hypersensitivity patients (p = 0.031),which indicated that individuals bearing those genotypes concurrently presented about 3.5 times probability of having NSAID crossreactive hypersensitivity. These findings suggest that individuals who have intermediate IL-10 levels, lowerCTLA-4 expression, and low IL-4 levels are more proneto present with cross reactive hypersensitivity.This is the first Brazilian study to carry out the association between polymorphisms in cytokine, CTLA-4 and DAO genes in a clinically well-characterized population of patients with NSAID cross-hypersensitivity. The prospect that, in the near future, these reactions are avoided in the population was the main motive that drove the realization of this work. For this to be a reality, it is necessary to deepen the study oftheinfluence of genetic and environmental factors on the modification of the individual's response to these drugs.
URI: http://www.repositorio.ufc.br/handle/riufc/28513
metadata.dc.type: Tese
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