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Title in Portuguese: Avaliação da expressão do mRNA dos genes Ataxia Telangiectasia Mutadae Ataxia Telangiectasia RAD-3 relacionada em pacientes com síndrome mielodisplásica
Author: Castro, Marilena Facundo
Advisor(s): Lemes, Romélia Pinheiro Gonçalves
Co-advisor(s): Magalhães, Sílvia Maria Meira
Keywords: Ataxia Telangiectasia
Reparo do DNA
Issue Date: 30-Nov-2017
Citation: CASTRO, M. F. Avaliação da expressão do mRNA dos genes Ataxia Telangiectasia Mutadae Ataxia Telangiectasia RAD-3 relacionada em pacientes com síndrome mielodisplásica. 2017. 91 f. Dissertação (Mestrado em Ciências Farmacêuticas) - Faculdade de Farmácia, Odontologia e Enfermagem, Universidade Federal do Ceará, Fortaleza, 2017.
Abstract in Portuguese: Diversos fatores podem contribuir para a fisiopatologia da Síndrome Mielodisplásica, dentre eles a instabilidade genética que pode ser ocasionada pena ativação ineficaz das vias de reparo do DNA. Os genes Ataxia Telangiectasia Mutada (ATM) e Ataxia Telangiectasia Rad-3relacionada (ATR) atuam como reguladores centrais na resposta aos danos do DNA e podem estar diretamente envolvidos na patogênese da doença. O objetivo deste trabalho foi avaliar os níveis de expressão do Mrna dos genes ATM e ATR em pacientes com SMD e verificar sua relação com diferentes variáveis clínicas, epidemiológicas e com a sobrevida.A expressão desses genes foi realizada através da técnica de PCR quantitativa em tempo real, realizou-se o cariótipo por banda G e os dados clínicos foram coletados de prontuários. As análises estatísticas, para as diferentes variáveis, foram realizadas utilizando o software SPSS 21.0. A análise de sobrevida foi realizada utilizando o software Cutoff Finder. A mediana de idade ao diagnóstico foi de 67 anos e houve predomínio do subtipo Citopenia Refratária com Displasia em Múltiplas Linhagens (72,6%). Além disso, foi observado que os genes ATM e ATR estavam hipoexpresso em pacientes com medula hipocelular (p=0,021 e 0,002 respectivamente),com baixa contagem de neutrófilos(p=0,019 e p=0,032 respectivamente) e na presença de2 ou 3 citopenias (p=0,012 e 0,002 respectivamente). Foi observado, também, uma hipoexpressão para o gene ATMna presença de disgranulopoese(p=0,01). O aumento de expressão do gene ATR foi observado em pacientes que progrediram para Leucemia Mieloide Aguda (p=0,005)e as análises de sobrevida global e livre de LM Amostraram que o aumento de ATR está associado a uma pior sobrevida global(p=0,0001)e ao maior risco de progressão para LMA(p=0,0029). Observou-se uma forte correlação entre os genes ATM e ATR (r²=0,560, p=0,000).Concluímos que a hipoexpressão do mRNA dos genes ATM e ATR está relacionada a SMD hipoplástica e que a hipoexpressão desses genes está relacionada ao acúmulo de danos e possível acometimento das linhagens celulares, principalmente a granulocítica. Além disso, os genes ATM e ATR estão fortemente correlacionados na SMD, mostrando que eles atuam em conjunto na sinalização do reparo do DNA e que a hiperexpressão do gene ATR está relacionada a evolução para Leucemia Mieloide Aguda e pior sobrevida global e livre de doença nos pacientes com SMD.
Abstract: Several factors are involved in the pathogenesis of Myelodysplastic Syndrome, e.g. genetic instability that may be caused by ineffective activation of DNA repair mechanisms. The ataxia-telangiectasia mutated (ATM) and ataxia-telangiectasia mutated and Rad-3-related (ATR) proteins kinases act as central regulators of the DNA damage response. The aim of this study was to evaluate the relationship between gene expression and the epidemiological, clinical, and laboratory characteristics of patients with MDS. We evaluated the expression of ATM and ATR genes by quantitative PCR methods. The results of expression were related with different clinical variables using the SPSS 21.0 software. The survival analyzes were performed using the Cutoff Finder software. The results showed that the hypo expression of the ATM and ATR repair genes was related to patients with hypocellular bone marrow (p=0.021 and p=0.002respectively), in neutropenia (p=0.019 and p=0.032 respectively) and in the presence of 2 or 3 cytopenias (p= 0.012 and p=0.002,respectively). Hypoexpression was also observed for the ATM gene in the presence of dysgranulopoesis (p=0.01). The increase of the ATR gene expression was observed in patients who progressed to acute myeloid leukemia (p=0.005) and analyzes of overall and AML-free survival showed that the increase in ATR was associated with a worse overall survival (p=0.0001) and the increased risk of progression to AML (p=0.0029).In addition, ATM and ATR are strongly correlated (r²=0.560 and p=0.000).We concluded that hypo expression of the ATM and ATR genes is related to hypoplastic MDS and that hypo expression is related to the accumulation of damage and possible involvement of the cell lines. In addition, DNA repair genes are strongly correlated to MDS and that the ATR hyperexpression is related to the risk of progression to AML and worse overall survival.
URI: http://www.repositorio.ufc.br/handle/riufc/28818
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