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Title in Portuguese: Determinação de alterações comportamentais e neuroquimicas do aprepitante no modelo crônico de depressão induzido pela administração repetida de lipopolissacarídeo em camundongos
Title: Determination of behavioural and neurochemical changes of the aprepitant in the chronic model of depression induced by repeated administration of lipopolysaccharide in mice
Author: Maia, Francisca Taciana Sousa Rodrigues
Advisor(s): Gaspar, Danielle Macêdo
Keywords: Depressão
Lipopolissacarídeos
Controle Comportamental
Issue Date: 25-Aug-2017
Citation: MAIA, F. T. S. R. Determinação de alterações comportamentais e neuroquímicas do aprepitante no modelo crônico de depressão induzido pela administração repetida de lipopolissacarídeo em camundongos. 2017. 131 f. Tese (Doutorado em Farmacologia) - Faculdade de Medicina, Universidade Federal do Ceará, Fortaleza, 2017.
Abstract in Portuguese: A depressão é uma doença multifatorial caracterizada por um conjunto de sintomas psicológicos e físicos, associada a altos índices de comorbidades, incapacidade e mortalidade. Os fármacos disponíveis para o tratamento da depressão atuam através da regulação da via das monoaminas necessitando de pelo menos três semanas de administração para o início da ação antidepressiva. Evidências mostram o envolvimento de citocinas, através da ativação de vias imunológicas centrais e periféricas, e da translocação da microbiota devido ao aumento na permeabilidade intestinal na fisiopatologia da depressão. Baseado na hipótese das citocinas na depressão foi desenvolvido o modelo animal de depressão induzido pela administração repetida de lipopolissacarídeo (LPS). Por meio desse modelo, é possível determinar novos alvos terapêuticos para a depressão via regulação de mediadores imunoinflamatórios. O sistema Substância P e seu receptor NK1 estão envolvidos na regulação fisiológica da inflamação e do humor e seu antagonismo apresentou efeito antidepressivo em estudos clínicos e pré-clínicos. Nosso estudo avaliou os efeitos comportamentais e neuroquímicos de um antagonista de NK1, o aprepitante (APR), em camundongos submetidos ao modelo de depressão induzido pela administração intermitente de LPS. Para a indução da depressão, camundongos fêmeas Swiss receberam injeções intraperitoneais de LPS nas doses de 750, 1000 e 1250 μg/kg cinco dias por mês durante quatro meses. APR nas doses 4, 8 e 24 mg/kg, foi administrado 28 dias após o último desafio de LPS por 14 dias. Fluoxetina (FLU) 10 mg/kg foi usada como antidepressivo padrão. Os animais do grupo controle receberam salina 0,9% (SAL) por 14 dias. No décimo quarto dia, uma hora após o último tratamento, os comportamentos tipo-depressão foram avaliados. Vinte e quatro horas depois, a anedonia foi avaliada através do teste de preferência pela sacarose. Após o último teste comportamental os animais foram eutanasiados e o córtex pré-frontal, hipocampo e corpo estriado foram dissecados para realização dos testes neuroquímicos. Os resultados mostraram que o LPS induziu comportamentos depressivos. O tratamento com APR e FLU mostraram efeito antidepressivo (revertendo a anedonia e reduzindo o tempo de imobilidade no nado forçado) e atividade ansiolítica evidenciada no teste do campo aberto. As doses de APR 8 e 24 mg/kg apresentaram melhor atividade antidepressiva. Quanto aos parâmetros moleculares observou-se aumento na expressão de Iba1, de NFκB e dos níveis de IL1β no hipocampo. O aumento dos níveis de IL1β hipocampal relacionou-se com a redução da transcrição de RNAm de SAT1, dos níveis de BDNF e aumento da expressão de transcritos de IDO relacionado a diminuição nos níveis de triptofano, aumento de quinurenina e de ácido quinolínico. APR, na dose 24 mg/kg, reverteu as alterações comportamentais tipo depressão e anedonia induzidas pelo LPS por mecanismos relacionados a redução da ativação microglial e da expressão de NFκB, com consequente redução de citocinas inflamatórias como IFN-γ e TNF-α, redução de transcritos de IDO e aumento de RNAm de TDO e SAT1, acompanhados pela redução dos níveis de quinurenina e ácido quinolínico no hipocampo de camundongos. A FLU utilizada como antidepressivo padrão não reverteu a ativação microglial, neuroinflamação e a quantidade de transcritos de SAT1 desencadeados pelo LPS. Nesse contexto, os resultados demostram que o bloqueio da via das taquicininas atenua alterações neuro-inflamatórias, neurotróficas e genéticas desencadeadas pela administração repetida de LPS, demonstrando um relevante alvo terapêutico para o tratamento da depressão.
Abstract: Depression is a multifactorial disease characterized by a set of psychological and physical symptoms associated with high rates of comorbidities, disability, and mortality. The drugs available for the treatment of depression act by controlling the levels of monoamines and require at least 3 weeks of administration for the initiation of antidepressant action. Recent evidence has showed the involvement of cytokines through activation of central and peripheral immunological pathways as well as the microbial translocation due to increased intestinal permeability (leaky gut) in the pathophysiology of depression. Based on the hypothesis of the cytokines in the depression it was developed the animal model of depression induced by the repeated administration of lipopolysaccharide (LPS). Through this model it is possible to determine new therapeutic targets for depression via regulation of immuno-inflammatory mediators. The system Substance P and its NK1 receptor is involved in the physiological regulation of inflammation and mood and its antagonism showed antidepressant phenotype in clinical and preclinical studies. Our study evaluated the behavioural and neurochemical effects of an antagonist of NK1, Aprepitant (Apr), in mice subjected to the model of depression induced by the intermittent administration of LPS. For the induction of depression, swiss female mice were injected with LPS intraperitoneally at the doses 750, 1000 and 1250 mg / kg 5 days a month for 4 months. Treatment with NK1 receptor (NK1R) antagonist, aprepitant (APR) at doses 4, 8 and 24 mg / kg, started 28 days after the last LPS challenge and lasted 14 days. Pharmacological validation was obtained with fluoxetine (FLU) 10 mg / kg. The control animals were treated with saline (SAL) 0.9% for 14 days. On the fourteenth day, one hour after the last treatment, the depression like behaviors was evaluated. Twenty-four hours later, anhedonia was evaluated using the sucrose preference test. After the last behavioral test the animals were euthanized and the prefrontal cortex, hippocampus and striatum were dissected for the neurochemical tests. The results showed that LPS induced depressive behavior. Treatment with APR and FLU showed antidepressant effect (reversing anhedonia and reducing the time of immobility in forced swimming) and anxiolytic activity evidenced in the open field test. Doses of APR 8 and 24 mg / kg showed better antidepressant activity. In the molecular parameters, we observed an increase in Iba1, NFκB and IL1β levels in the hippocampus. The increase in hippocampal IL1β levels was related to the reduction of SAT1 mRNA transcription, BDNF levels and increased IDO transcript expression related to decrease in tryptophan, kynurenine, and quinolinic acid levels. APR, at 24 mg / kg, reversed the behavioral changes induced by LPS through mechanisms related to the reduction of microglial activation and NFκB expression, with consequent reduction of inflammatory cytokines such as IFN-γ and TNF-α, reduction of IDO transcripts and increase of TDO and SAT1 mRNA, accompanied by the reduction of the levels of kynurenine and quinolinic acid levels in the hippocampus of mice. The FLU used as the standard antidepressant did not reverse the microglial activation, neuroinflammation and the amount of SAT1 transcripts triggered by LPS. In this context, the results show that blockade of the tachykinin pathway attenuates neuro-inflammatory, neurotrophic and genetic alterations triggered by repeated administration of LPS demonstrating a relevant therapeutic target for the treatment of depression.
URI: http://www.repositorio.ufc.br/handle/riufc/28933
metadata.dc.type: Tese
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