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Title in Portuguese: Estudo do metabolismo renal da guanilina e das interações entre guanilina e uroguanilina com os peptideos natriureticos ANP e urodilatina
Author: Santos Neto, Messias Simões dos
Advisor(s): Fonteles, Manasses Claudino
Keywords: Peptídeos Natriuréticos
Hormônios Gastrointestinais
Guanilato Ciclase
Issue Date: 1999
Citation: SANTOS NETO, M. S. Estudo do metabolismo renal da guanilina e das interações entre guanilina e uroguanilina com os peptideos natriureticos ANP e urodilatina. 1999. 175 f. Dissertação (Mestrado em Farmacologia) - Faculdade de Medicina, Universidade Federal do Ceará, Fortaleza, 1999.
Abstract in Portuguese: A enterotoxina, termo-estável da E.coli (STa), guanilina (Guan) e o uroguanilina (UROG) ligam-se e ativam a guanilil-ciclase C (GCC), expressada no rim e no intestino. O peptídeo natriurético atrial (ANP) e seu similar renal (urodilatina, UROD) têm efeitos natriuréticos bem conhecidos. Eles ativam a guanilil-ciclase A (GC-A). Guan e a UROG compartilham de atividades natriurética e caliurética. Enquanto Guan é inativada in vitro pela quimiotripsina, UROG resiste ao ataque da mesma enzima. Foram realizadas experiências no rim perfundido de rato com quimostatina (inibidor inespecífico de proteases - 600 µg/ml) e um inibidor selético de quimotripsina e tripsina (BTCI - dose quimostatina-equimolar), para tentar evidenciar possível metabolismo renal da Guan. É também nosso objetivo investigar possíveis sinergismos entre ANP, UROD, Guan e UROG. Na dose utilizada, quimostatina não interfere na reabsorção tubular fracionada renal de eletrólitos (sódio - %TNa+; potássio - %TK+; cloreto - %TCl-). Quando introduzida após quimostatina, Guan reduziu o %TNa+ (de 81,3±1,9% para 72,7±2,45%; p <0,05). Guan (0,3 µg/ml) per si não teve nenhum efeito sobre o %TNa+. Nós concluímos que Guan sofre metabolização renal, passível de prevenção somente pela quimostatina. O pré-tratamento com ANP (0,1 ng/ml) potencializou a atividade natriurética (redução na reabsorção tubular fracionada renal de sódio - %TNa+: 86,4±3,35% para 68,5±1,67%, p<0,05) da Guan (0,3 µg/ml) e sua atividade caliurética (redução do %TK+; de 76,0±6.26% para 50,4±3.13%; p<0,05), mas inibiu a redução induzida pela UROG (0,5 µg/ml) em %TNa+ (de 64,1±2.37% para 85,2±1.93%; p<0.05), e em %TK+ (de 49,0±4,43% para 61,2±3,61%). UROD (0,1ng/ml) potencializou também a natriurese (redução de %TNa+ = 69,0±1,93%, p<0,05) e a caliurese (redução de %TK+ = 45,8±3.61%, p<0,05) induzidas pela Guan. Por outro lado, inibiu (p<0,05) a redução de %TNa+ da UROG a 82,1±1.67% assim como de %TK+ (75,7±3.13%). O sinergismo entre ANP e UROD com Guan e o inesperado antagonismo entre ANP e UROD com UROG indicam possíveis interações entre os receptores natriuréticos dos peptidos (NPR) e os receptores de acoplados ao GC-C. A existência de outros subtipos/isoformas dos receptores que medeiam as ações renal da Guan e da UROG também devem ser consideradas plausíveis. Estes achados podem ter conseqüências fisiopatológicas importantes na insuficiência cardíaca na qual os níveis séricos e/ou o excreção urinária dos quatro peptídeos está marcadamente elevada.
Abstract: Guanylin and uroguanylin share natriuretic and kaliuretic activities. While guanylin is inactivated by chymotrypsin ''in vitro'', uroguanylin resists to chymotrypsin attack. Experiments were done in the perfused rat kidney with chymostatin (a protease inhibitor - 600 µg/ml) to search for a possible renal metabolism of guanylin. E.coli heat-stable enterotoxin (STa), guanylin and uroguanylin also bind to and activate membrane guanylate-cyclase C (GC-C) expressed in the kidney and intestine. Atrial natriuretic peptide (ANP) and its renal form (urodilatin, UROD) have well known natriuretic effects and activate guanylate-cyclase A (GC-A). It is also our purposal to search for possible synergisms between ANP, UROD, guanylin and uroguanylin. At the dose used, chymostatin lacks effect in electrolyte reabsorptions. When introduced after chymostatin, guanylin lowered %TNa+ (from 81.3±1.9 to 72.7±2.45, p<.05). Guanylin (0.3 µg/ml) itself had no effects in %TNa+. We concluded that guanylin undergoes renal metabolism. Pretreatment with ANP (0.1 ng/ml) enhanced guanylin (0.3ug/ml) natriuretic activity (reduction in %TNa+; from %TNa+: 86.4±3.35% to 68.5±1.67%, p<0.05) and its kaliuretic activity (reduction in %TK+; from 76.0±6.26% to 50.4±3.13%; p<0.05), but clearly inhibited (p<0.05) uroguanylin-induced (0.5ug/ml) reduction in %TNa+ (from 64.1±2.37% to 85.2±1.93%; p<0.05), and in %TK+ (from 49.0±4.43% to 61.2±3.61%). UROD (0.1ng/ml) also enhanced the guanylin-induced natriuresis (reduction in %TNa+= 69.0±1.93%, p<0.05) and kaliuresis (%TK+= 45.8±3.61%, p<0.05), and inhibited (p<0.05) the reduction in %TNa+ of uroguanylin to 17.9±1.67 as well as its reduction %TK+ to 75.7±3.13%. The synergism between ANP and UROD with guanylin and the unexpected antagonism between ANP and UROD with uroguanylin point out to possible interactions between natriuretic peptides receptors (NPR) and GC-C-coupled receptors. The existance of other subtypes/isoforms of receptors mediating the renal actions of guanylin and uroguanylin may also be considered. These findings can have important pathophysiological consequences in states such as heart failure in which the serum levels and/or the urinary excretion of the four peptides are markedly elevated.
URI: http://www.repositorio.ufc.br/handle/riufc/29433
metadata.dc.type: Dissertação
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