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Title in Portuguese: Associação dos achados de neuroimagem estrutural e funcional e os polimorfismos genéticos em transtornos do humor: revisões sistemáticas e meta-análise
Title: Association of structural and functional neuroimaging findings and genetic polymorphisms in mood disorders: systematic reviews and meta-analysis
Author: Pereira, Licia Pacheco
Advisor(s): Carvalho, Andre Ferrer
Keywords: Transtorno Bipolar
Depressão
Polimorfismo Genético
Neuroimagem
Espectroscopia de Ressonância Magnética
Imagem de Tensor de Difusão
Fator Neurotrófico Derivado do Encéfalo
Issue Date: 5-Sep-2017
Citation: PEREIRA, L. P. Associação dos achados de neuroimagem estrutural e funcional e os polimorfismos genéticos em transtornos do humor: revisões sistemáticas e meta-análise. 2017. 178 f. Tese ( Doutorado em Ciências Médicas) - Faculdade de Medicina, Universidade Federal do Ceará, Fortaleza, 2017.
Abstract in Portuguese: Os paradigmas de neuroimagem-genética podem fornecer informações sobre a fisiopatologia do transtorno bipolar (BD) e transtorno depressivo maior (TDM). No entanto, os achados dos estudos tem sido inconsistentes. Foram conduzidas duas revisões sistemáticas (RS) de estudos de imagem-genética incluindo participantes com TB e TDM nas principais bases de dados eletrônicas (Pubmed/MEDLINE, PsycInfo e EMBASE), desde o primeiro periódico vinculado à base até 9 de janeiro de 2017 (TB) e 30 de junho de 2017 (TDM). Realizamos meta-análises (MA) de todos os estudos que relataram achados replicados (pelo menos 3 estudos com a mesma metodologia e polimorfismo genético). Quarenta e quatro estudos preencheram critérios de elegibilidade para a RS em TB (N = 2.112 participantes com TB) e 65 estudos para a RS em TDM (N = 5.094 participantes com TDM). Na RS em TB, foram investigadas 26 variáveis genéticas de estudos que incluíram genes candidatos e 4 estudos que realizaram uma abordagem de associação genômica ampla (EAGA). Evidência replicada (isto é, em> 2 estudos) sugere que os indivíduos com TB que transportam o alelo de risco do polimorfismo BDNF Val66Met podem ter volume hipocampal reduzido em relação aos não carreadores do alelo de risco. A RS em TDM forneceu dados suficientes para realizar MAs. A magnitude e a direção da relação entre imagem e genética foram estimadas e a potencial influência das características demográficas, clínicas e metodológicas dos estudos para as medidas de região de interesse (RDI) foi avaliada. Os resultados estruturais e funcionais de análises envolvendo todo o volume cerebral foram incluídos no software Seed d Mapping (SDM). Não houve diferença significativa do volume total do hipocampo em portadores dos alelos de risco nos polimorfismos 5-HTTLPR e BDNF em comparação com os homozigotos para o alelo selvagem nem ambos grupos de TDM ou controles saudáveis (HC). Possíveis fontes de heterogeneidade (I2 = 16,5 a 76,4 dependendo da MA) foram exploradas (por exemplo, idade, sexo, estado do medicamento). Foram observadas ainda diminuições significativas da fração de anisotropia (FA) de vários tratos de substância branca em associação com o polimorfismo 5-HTTLPR e TDM. Além disso, foram detectadas alterações estruturais e funcionais conjuntas no giro frontal médio direito em pacientes com TDM portadores do alelo de risco do polimorfismo BDNF em comparação com pacientes não carreadores do alelo de risco. A RS em TB ressalta o potencial papel dos paradigmas de neuroimagem-genética em fornecer informações sobre os mecanismos biológicos do TB. São fornecidas sugestões para melhorar a reprodutibilidade deste campo emergente, incluindo a adoção de uma abordagem de trans-diagnóstica. Os resultados da RS e MA em TDM ajudam a caracterizar ainda mais os paradigmas da associação imagem-genética em TDM. Estudos futuros são necessários para elucidar as fontes de heterogeneidade nesse campo. Palavras-chave: Transtorno bipolar; Depressão maior; Polimorfismos genéticos; Neuroimagem
Abstract: Genetic-neuroimaging paradigms could provide insights regarding the pathophysiology of bipolar disorder (BD) and major depression disease (MDD). Nevertheless, findings have been inconsistent across studies. Two systematic reviews (SR) of gene-imaging studies involving individuals with BD and MDD were conducted across electronic major databases from inception until January 9th, 2017 (BD) and June 30th (MDD). We performed meta-analyses (MA) of all available studies reporting replicated findings (at least 3 studies using the same methodology and genetic polymorphism). Forty-four studies met eligibility criteria for BD SR (N=2,122 BD participants) and 65 studies for the MDD SR (N=5,094 MDD participants). In the BD SR, 26 gene variants were investigated across candidate gene studies and 4 studies used a genome-wide association approach. Replicated evidence (i.e. in >2 studies) suggests that individuals with BD carrying the BDNF Val66Met risk allele could have reduced hippocampal volumes compared to non-carriers. The MDD SR provided sufficient data to perform MAs. The magnitude and direction of the genetic-imaging relationship were estimated and potential influence of demographic, clinical and methodological characteristics of studies were assessed for region of interest (ROI) metrics. Whole-brain structural and functional results were included in Seed-based d Mapping (SDM) software. No significant difference in total hippocampal volume was detected in carriers of the risk-allele in compared to homozygous for the wild allele for both 5-HTTLPR and BDNF polymorphisms in MDD or healthy controls (HC). Possible sources of heterogeneity (I2 = 16.5 to 76.4 depending on the MA) were explored (e.g. age, gender, medication status). Significant decreases of fractional anisotropy (FA) in several white matter tracts were observed in association with 5-HTTLPR polymorphism and MDD. Moreover, conjoint structural and functional differences were detected the right middle frontal cortex in MDD patients carriers of the BDNF polymorphism risk allele compared to MDD non-carriers. The BD SR underscores the potential of gene-neuroimaging paradigms to provide mechanistic insights for BD. Suggestions to improve the reproducibility of this emerging field are provided, including the adoption of a trans-diagnostic approach. Our results of MDD SR and MA further characterize imaging-genetic associations in MDD. Future studies are warranted to further elucidate sources of heterogeneity. Keywords: Bipolar disorder; Major depression; Genetic polymorphisms; Neuroimaging; Magnetic resonance imaging; MRI; Functional MRI; FMRI; Diffusion tensor imaging; DTI; Voxel-based morphometry; VBM; Morphometry; 5-HTTLPR; BDNF; COMT; Meta-analysis
URI: http://www.repositorio.ufc.br/handle/riufc/30648
metadata.dc.type: Tese
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