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Title in Portuguese: Modelo animal de mania induzido pelo inibidor do transportador de dopamina GBR 12909: estudo de alterações comportamentais e neuroquímicas e prevenção/reversão pela minociclina
Title: Mouse model of mania induced by GBR12909, a dopamine transporter inhibitor: Behavioral and neurochemical alterations study and prevention / reversal by minocycline
Author: Queiroz, Ana Isabelle de Gois
Advisor(s): Gaspar, Danielle Macêdo
Keywords: Transtorno Bipolar
Minociclina
Lítio
Issue Date: 31-Oct-2017
Citation: QUEIROZ, A. I. G. Modelo animal de mania induzido pelo inibidor do transportador de dopamina GBR 12909: estudo de alterações comportamentais e neuroquímicas e prevenção/reversão pela minociclina. 137 f. Tese (Doutorado em Farmacologia) - Faculdade de Medicina, Universidade Federal do Ceará, Fortaleza, 2017.
Abstract in Portuguese: O transtorno afetivo bipolar (TAB) é um transtorno crônico e debilitante e que embora afete em torno de 2% da população mundial, seu tratamento farmacológico ainda é limitado. Se caracteriza pela oscilação entre as fases de mania e depressão. Sua fisiopatologia se caracteriza por alterações oxidativas, em neurotransmissores como a dopamina e neuroinflamatórias, dentre outras. Neste contexto, se faz necessário modelos animais que consigam mimetizar as diferentes fases do TAB. No seguinte estudo um modelo animal de mania foi induzido pela administração aguda ou repetida de GBR12909 (10 mg/kg, i.p.), um inibidor do transportador de dopamina (DAT), buscando pesquisar alterações comportamentais e neuroquímicas. Adicionalmente, avaliou-se o efeito da Minociclina (MINO) nas doses de 25 e 50mg/kg, uma tetraciclina que apresenta efeitos neuroprotetores, e dos estabilizadores de humor Lítio (Li) 47,5mg/kg ou Valproato (VAL) 200mg/kg neste modelo. O presente trabalho foi dividido em três capítulos: o primeiro capítulo avaliou o curso temporal de alterações comportamentais e oxidativas (em áreas cerebrais relevantes para o TAB) induzidas pela administração aguda do GBR12909, bem como o efeito preventivo de fármacos estabilizadores do humor. O segundo capítulo avaliou os efeitos preventivos/terapêuticos da MINO no comportamento de hiperlocomoção induzido por GBR12909 baseado no possível papel de mecanismos antioxidantes e neurotróficos neste efeito. O terceiro capítulo avaliou o efeito da MINO nas alterações comportamentais relacionadas à memória de trabalho (teste de Y-maze), interação social e ansiedade (labirinto em cruz), além de também investigar a participação de mecanismos hipocampais como ativação de micróglia e expressão do DAT nos animais submetidos à administração repetida de GBR12909. Foi observado que a administração aguda de GBR12909 induziu hiperlocomoção 2 e 24 h após sua administração. Os níveis de GSH diminuíram no hipocampo e no estriado 2, 4, 8 e 12 h pós-GBR12909. O aumento da peroxidação lipídica foi observado 2 e 12h pós-GBR12909 no córtex pré-frontal (CPF), hipocampo e estriado. O Li preveniu a hiperlocomoção horizontal e vertical 2h pós-GBR12909, enquanto o VAL impediu as alterações de hiperlocomoção vertical. Ambos os fármacos protegeram contra alterações pró-oxidativas. Com a administração repetida de GBR12909 foi observada hiperlocomoção, comportamento de risco, alterações de memória e interação social que foram prevenidas pelos estabilizadores de humor e por ambas as doses de MINO. Os comportamentos de hiperlocomoção e déficit de memória de trabalho foram revertidos por todos os fármacos testados. Li, VAL ou MINO foram mais efetivos na reversão das alterações de GSH (Glutationa Reduzida). Quanto à peroxidação lipídica, MINO foi mais eficaz na prevenção e reversão no hipocampo, enquanto que Li e o VAL impediram esta alteração no estriado e córtex pré-frontal. Li, VAL e MINO 25 reverteram a diminuição dos níveis de BDNF induzidos pela administração repetida de GBR12909. Na avaliação por imunoblotting do DAT e IBA (Ionizing Calcium-Binding Adaptor Molecule), observou-se uma redução na expressão proteica do DAT em todos os grupos tratados com GBR12909, exceto o controle. Já o IBA apresentou um aumento significativo no hipocampo dos animais submetidos à administração repetida de GBR12909, enquanto apenas a MINO 50 foi capaz de prevenir significativamente esta alteração. Portanto, conclui-se que a administração de GBR12909 mimetiza alterações comportamentais e neuroquímicas semelhantes à mania que podem ser prevenidas ou revertidas pelos estabilizadores de humor Li e Val. A MINO se mostrou uma estratégia eficaz no controle das alterações induzidas pelo GBR12909, principalmente na dose de 50 mg/kg. Logo, nossos dados fornecem suporte pré-clínico ao desenho de novos estudos pré-clínicos e clínicos para uma melhor investigação dos efeitos antimaníacos da MINO.
Abstract: Bipolar Disorder (BD) is a chronic and debilitating illness that affects around 2% of the world population. Even though it has a relatively high prevalence rate, its pharmacological treatment is still limited. This disorder is mainly characterized by the oscillation between phases of mania and depression, episodes which can only be mimicked in animal models separately once the cycling between them is a parameter that cannot yet be reproduced. This difficulty is due to the existence of restrictions to the mechanisms of action of the drugs used in BD animal models as well as to the subjectivity of this particular parameter. BD’s pathophysiology is characterized by oxidizing factors, alterations in neurotransmitters such as dopamine, and inflammatory activity, among others. Therefore, it is essential to have animal models that are able to mimic the clinical contexts of mania and depression as well as new substances that have activity in their pathophysiological pathways. The present study used a mouse model of mania induced by a dopamine transporter inhibitor (GBR12909) in order to investigate the behavioral, pharmacological and neurochemical alterations caused by the acute and sub-chronic administration of GBR12909 10mg / kg. These treatments aimed to mimic the pathophysiology of mania, thus being characterized as an animal model of mania. The study had 10 groups in which the animals were treated with either Minocycline (Mino), a tetracycline that presents clinical response in psychiatric disorders, at doses of 25 or 50mg / kg, Lithium (Li) 47.5mg / kg, Valproate (VAL) 200mg / kg or saline (control group). Based on the protocols followed during the research, experiments were divided into three chapters: (1) addressed the administration of GBR12909 as an animal model of mania, the temporal course of behavioral and oxidative alterations in specific brain areas, and the effects of mood stabilizing drugs, (2) focused on minocycline antimanic activity presented in the animal model of mania suggested and its possible role in antioxidant and neurotrophic mechanisms, (3) studied the influence of minocycline in behavioral changes (social interaction test, y-maze, plus-maze, social interaction) and pathophysiology through the evaluation of specific expression markers of intracellular hippocampal proteins (dopamine transporter - DAT and Iba, microglia marker) extracted from the animals submitted to the animal model of mania. Results indicated that GBR12909 caused alterations in locomotor activity 2h and 24h after its administration. Glutathione levels (GSH) decreased in the hippocampus and striatum at the time points of 2, 4, 8 and 12 h. An increase in lipid peroxidation was detected at the time points of 2 and 12 h in all brain areas studied. Li prevented alterations in horizontal and vertical hyperlocomotion 2h post-GBR12909, while VAL prevented vertical hyperlocomotion changes. Both drugs prevented pro-oxidative alterations. Subsequent evaluation of the prevention and reversal protocols showed that repeated administration of GBR12909 induced a hyperlocomotion increase, risk behavior, and memory, social interaction and cognition alterations. These changes were avoided by the administration of the mood stabilizers and both Mino doses. Hyperlocomotion and memory alterations were reversed by all drugs analyzed. Li, VAL or Mino were more effective in reversing GSH changes. As for lipid peroxidation, Mino was more effective in preventing and reversing its increase in the hippocampus whereas Li and VAL prevented it in the striatum and prefrontal cortex. Li, VAL and Mino25 reversed the decrease in BDNF levels induced by GBR12909. As for the quantification of DAT and IBA markers by immunoblotting, no expression of DAT was observed in any of the treated groups except saline. However, Li and Mino prevention groups showed a tendency of their IBA results going towards the same as of the control group, but without statistical significance. In conclusion, the administration of GBR12909 mimicked the manic phenotype, and Li, Val and Mino prevented and reversed manic-like behavior and acted in part on the neurochemical pathways of GBR12909-treated mice. Consequently, our data provides preclinical support for the design of trials investigating the possible antimanic effects of Mino in the GBR12909 induction model or other manic type animal models.
URI: http://www.repositorio.ufc.br/handle/riufc/32846
metadata.dc.type: Tese
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