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Title in Portuguese: Avaliação da expressão de células supressoras derivadas de linhagem mielóide antes e após quimioterapia de indução em pacientes pediátricos com leucemia linfoblástica aguda de células precursoras b
Author: Lima, Diego Silva
Advisor(s): Lemes, Romélia Pinheiro Gonçalves
Co-advisor(s): Matos, Daniel Mazza
Keywords: Leucemia
Imunofenotipagem
Células Supressoras Mieloides
Quimioterapia de Indução
Issue Date: 2018
Citation: LIMA, D. S. Avaliação da expressão de células supressoras derivadas de linhagem mielóide antes e após quimioterapia de indução em pacientes pediátricos com leucemia linfoblástica aguda de células precursoras B. 2018. 100 f. Tese (Doutorado em Desenvolvimento e Inovação Tecnológica em Medicamentos) - Faculdade de Farmácia, Odontologia e Enfermagem, Universidade Federal do Ceará, Fortaleza, 2018.
Abstract in Portuguese: A leucemia linfoblástica aguda (LLA) é uma doença maligna caracterizada por proliferação clonal e acúmulo de células progenitoras que estão envolvidas na diferenciação de células linfóides na medula óssea e, consequentemente, na supressão da hematopoiese normal e na substituição de elementos normais, afetando outros órgãos, como fígado, baço, nódulos linfáticos, timo, testículos, sistema nervoso central e meninges. O sucesso no tratamento da LLA-B pediátrica aumentou consideravelmente nas últimas décadas e novas estratégias de tratamento e manejo alcançaram uma taxa de sobrevida livre de doença de mais de 90% para pacientes pediátricos. Apesar disso, muitos pacientes apresentam recidiva da doença após a resposta inicial e este evento pode estar associadas à modulação imunológica no local do tumor. De fato, no microambiente tumoral, a imunossupressão é um evento comum e resulta da inibição de células imunes ativadas e da geração de células com uma capacidade imunossupressora mais forte, denominadas células supressoras derivadas da linhagem mielóide (MDSCs). As MDSCs representam uma população heterogênea de células mielóides imaturas (IMCs) que derivam de um progenitor mielóide comum e que possuem forte atividade imunossupressora sobre a funcionalidade das células T CD8+ e das células NK (natural killer). A presença dessas células no microambiente tumoral foi associada à progressão tumoral, angiogênese, invasão local, metástase e resistência quimioterápica. O objetivo deste estudo foi avaliar a expressão de células supressoras derivadas da linhagem mielóide (MMDSCs especificamente) antes e após a quimioterapia de indução em pacientes pediátricos com diagnóstico de leucemia linfoblástica aguda de células precursoras B (LLA-B) e, além disso, verificar se o tratamento quimioterápico possui qualquer efeito sobre estas células. Amostras de sangue periférico (PB) e medula óssea (BM) foram coletadas de 15 pacientes pediátricos não tratados e selecionados de forma randômica. A idade variou entre 1 e 17 anos, com média de 8,5 anos. A expressão de M-MDSCs foi avaliada no momento do diagnóstico e no final da quimioterapia de indução por citometria de fluxo. Nossos dados mostraram um aumento da expressão de M-MDSCs em 60% (9/15) dos pacientes ao final da terapia de indução, em ambos os compartimentos avaliados. Esses dados foram estatisticamente significativos para análise realizada em medula óssea e em sangue periférico, p=0,0012 e p= 0,0006, respectivamente. No entanto, não conseguimos associar o aumento na expressão de M-MDSCS com as variáveis idade, sexo, estratificação de risco e achados genéticos. Em resumo, o aumento da expressão de MMDSC foi observado ao final da quimioterapia de indução, o que nos leva a acreditar que essas alterações, provavelmente, possam ter sido induzidas pelo processo inflamatório gerado pelo tratamento citotóxico ou pelos fármacos utilizados no tratamento quimioterápico. Os dados apresentados em nosso estudo sugerem que a expressão de M-MDSCs deve ser avaliada na próxima revisão do protocolo GBTLI (grupo brasileiro para o tratamento de leucemias infantis) pois pode ser útil para orientar novas abordagens terapêuticas contemplando drogas imunomoduladoras que atuam na depleção dessas células.
Abstract: Acute lymphoblastic leukemia (ALL) is a malignant disease characterized by clonal proliferation and accumulation of progenitor cells that are involved in the differentiation of lymphoid cells in the bone marrow and consequently results in suppression of normal hematopoiesis and replacement of normal elements, affecting other organs such as liver, spleen, lymph nodes, thymus, testis, central nervous system and meninges. Success in the treatment of pediatric B-ALL has increased considerably in recent decades and new treatment and management strategies have achieved a disease-free survival rate of over 90% for pediatric patients. Despite this, many patients experience relapse of the disease after initial response and develop serious complications due to side effects and adverse treatment reactions, which may be associated with immune modulation at the tumor site. In fact, in tumor microenvironment, immunosuppression is a common event and results from the inhibition of activated immune cells and generation of cells with a stronger immunosuppressive capacity, denominated myeloid-derived suppressor cells (MDSCs). MDSCs represent a heterogeneous population of immature myeloid cells (IMCs) that derive from a common myeloid progenitor and possess strong immunosuppressive activity on the functionality of CD8+ T cells and NK cells (natural killer). The presence of these cells in the tumor microenvironment was associated with tumor progression, angiogenesis, local invasion, metastasis and chemotherapeutic resistance. The aim of this study was to evaluate the expression of myeloid-derived suppressor cells (M-MDSCs specifically) before and after induction chemotherapy in pediatric patients with diagnosis of de novo B-cell acute lymphoblastic leukemia (B-ALL) and, moreover, verify whether the chemotherapeutic treatment has any effect on these cells. Peripheral blood (PB) and bone marrow (BM) samples were collected from 15 untreated and randomly pediatric patients. The age ranged from 1 to 17 years, with an average of 8.5 years. The expression of M-MDSCs was evaluated at diagnosis and in the end of induction chemotherapy by flow cytometry. Our data showed an increase of M-MDSCs expression in 60% (9/15) of the patients at the end of the induction therapy, in both evaluated compartments. These data were statistically significant for both bone marrow and peripheral blood analysis, p=0,0012 and p=0,0006, respectively. However, we were not able to associate the increase in M-MDSCS expression with age, gender, risk stratification and genetic findings. In resume, the increase in MMDSC expression was observed in the end of induction chemotherapy, which leads us to believe that these changes probably could have been induced by the inflammatory process engendered by the cytotoxic treatment or by drugs used in the chemotherapy treatment. The data presented in our study suggest that M-MDSCs expression should be evaluated in the next revision of the GBTLI protocol (brazilian group for the treatment of childhood leukemias), since it may be useful to guide new therapeutic approaches contemplating immunomodulatory drugs that act in the depletion of these cells.
URI: http://www.repositorio.ufc.br/handle/riufc/36263
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