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Título: Avaliação dos efeitos do agente citoprotetor amifostina na mucosite oral e disfunção da barreira intestinal : modelos experimentais em ratos e em pacientes portadores de câncer submetidos à quimioterapia antineoplásica
Título em inglês: Amifostine effects avaliation in oral mucositis and disfunction of intestinal barrier : experimental model study in rats and in patients with cancer submitted a chemotherapy treatment
Autor(es): Mota, Maria Lurdemiler Sabóia
Orientador(es): Ribeiro , Ronaldo de Albuquerque
Palavras-chave: Estomatite
Amifostina
Data do documento: 2004
Citação: MOTA, M. L. S. (2004)
Resumo: A mucosite é um efeito colateral comum ao uso de antineoplásicos, podendo afetar áreas distintas do TGI resultando em estomatite e/ou diarréia que, somados a neutropenia podem culminar em quadro clínico grave. Em nosso estudo pretendeu-se, inicialmente, estudar em modelo experimental as ações da amifostina, um derivado Tiol com atividade de citoproteção comprovada em tecidos como rim e medula óssea, e em seguida utilizá-la em pacientes submetidos a protocolos quimioterápicos que sabidamente causavam mucosite. Analisamos a eficácia da mesma em inibir a lesão as células das mucosas oral e intestinal através de métodos bioquímicos, sondas biológicas e de parâmetros, já consagrados como as escalas de avaliação de mucosite e diarréia. Para os estudos da mucosite oral (MO) experimental foram utilizados hamsters Golden Siriam e a indução foi feita com doses de 60 e 40mg/Kg (i.p) de 5-FU nos dias 1 e 2 respectivamente e de irritação mecânica (I.M) - ranhuras nas mucosas jugais de ambos os lados dos animais com auxílio de agulha de ponta romba no 4o dia do experimento. O sacrifício dos animais deu-se no 10o dia do experimento e a segui foram realizados os seguintes procedimentos: 1- análise macroscópica das mucosas, 2- coleta de sangue para contagem total e diferencial de leucócitos e 3 – retirada de fragmentos da mucosa para histopatologia. Os animais foram pesados diariamente e divididos em grupos de 10, de acordo com a dose de Sal, AMF(100, 200, 400mg/Kg s.c), aplicada 30 min antes da injeção de 5-FU. Na análise macroscópica, a AMF bloqueou significativamente (p<0,05) a hiperemia da mucosa, dilatação, congestão vascular, úlceras e abcessos [AMF 400mg/kg: Md=1,5 (1-3) AMF 200mg/kg: Md 1,5 (1-2) e Sal: Md=3 (2-3)]. Os dados foram confirmados pela análise histopatológica [AMF 400mg/kg: Md=1(1-2); AMF 200mg/kg: Md=1(1-2) e SAL: Md=3 (2-3)]. Houve redução da leucocitose no 10o de acompanhamento dos animais (AMF 400mg/kg=3,185x103± 0,437 vs. Sal=17,767± 2,644), diminuindo o número de neutrófilos. A massa corpórea mostrou tendência a reversão nas doses de 100 e 200 mg/Kg. Avaliamos também os efeitos da interleucina 11 e da associação desta com AMF (400mg/Kg ±0.647; AMF+IL-11: 3.771x10±0.289; Sal: 7.850x10±1.699]. Não houve redução da perda de peso em relação ao grupo controle quando analisadas as curvas de peso da IL-11 isoladamente e da associação. A AMF (400mg/Kg s.c) mostrou tendência a conservação do peso. Quando utilizada a maior dose de AMF (400 mg/Kg) no modelo de mucosite intestinal com MTX (2,5 mg/Kg) percebe-se que nesta dose e modelo, o citoprotetor não foi eficiente em prevenir danos à mucosa intestinal. Entretanto, houve melhora estatisticamente significante da leucocitose nos animais tratados com AMF, bem como melhora no infiltrado inflamatório (p<0,05). Passou-se, então, a avaliar os efeitos da AMF sobre o aumento de permeabilidade intestinal em pacientes submetidos à quimioterapia antineoplásica. Vinte (20) voluntários sadios e trinta (30) pacientes com câncer, no 10dia pós-quimioterapia sabidamente causadora de mucosite, ingeriram 20ml de solução com 20g de lactulose e 5g de manitol, em jejum, com posterior coleta de urina durante 5h. Ao volume total acrescentou-se 1ml de clorexidina (2%) e de cada amostra retiraram-se 2ml para congelamento e análise em HPLC, para mensuração das taxas de excreção dos açúcares. Os resultados mostram que a AMF inibiu significativamente (p<0,001) a excreção urinária de lactulose e diminuiu a razão de excreção lactulose/manitol quando analisados os diversos protocolos quimioterápicos. Ao se analisar apenas os protocolos a base de cisplatina, observou-se que a AMF foi capaz de inibir significativamente a excreção também de manitol, evidenciando proteção completa a mucosa intestinal, o que aponta para uma provável ação quimioterápico dependente. O mecanismo de ação do citoprotetor para a MO e disfunção da barreira intestinal provavelmente está ligado à inibição de formação e ação de radicais livres do oxigênio. Conclui-se então que a AMF reduz a inflamação da MO, sugerindo efeito citoprotetor local da mesma e também previne disfunção da barreira intestinal sugerindo o seu uso como possível ferramenta capaz de minimizar clinicamente os efeitos da mucosite. s.c). Na análise macroscópica a AMF e a associação reduziram significantemente (p<0,05) a severidade da MO [AMF: Md 1,5(1-3); AMF+IL-11: Md 1(1-2); Sal: Md 3(3-3)]. Todos os grupos obtiveram redução significativa do número de leucócitos [AMF 400mg/kg=2.375x10333o.
Abstract: Mucositis induced by antineoplastic drugs is an important dose-limiting and costly side effect of câncer therapy. The ulcerative lesions produced by stomatotoxic chemotherapy are painful, restrict oral intake and importantly, act at sites of secondary infection and portals of entry for the endogenous oral flora. Our principal objective was to determine if amifostine, a tiol derivate citoprotection, could reduce the oral mucositis simptoms and to prevent intestinal barrier disfunction in animal models and patients with cancer submitted a chemotherapy treatment. It was injected 5-Fluorouracil (5-FU 60 and 40 mg/Kg i.p) on days 0 and 2. The cheek pouch mucosa was superficially irritated on day 4. This technique has been repeatedly demonstrated to produce ulcerative mucositis which mimics the human condition. In these experiments it was used male Golden Siriam hamsters. Methotrexate (MTX 2,5 mg/Kg – s.c) was used in male rats to induced intestinal mucositis. Hamsters groups were treated with diferent doses of amifostine (100, 200, 400mg/Kg s.c), SAL, interleukin-11 (IL-11 10, 30 90 and 100 µg/day – s.c) or AMF (400 mg/Kg s.c) plus IL-11 (90µg/day – s.c) 30 minutes before the 5-FU injection. Differents parameters were evaluated: macroscopic and histopathological analyses, leucogram and body mass variation. Our results demonstrated that amifostine was efficient to prevent the mucositis symptoms in oral affections [AMF 400mg/kg: Md=1,5 (1-3) AMF 200mg/kg: Md 1,5 (1-2) e SAL: Md=3 (2-3)], this results were confirmated by histophatologycal anlyses [AMF 400mg/kg: Md=1(1-2); AMF 200mg/kg: Md=1(1-2) e SAL: Md=3 (2-3)]; but no significant protection was evident in intestinal model. The association AMF plus IL-11 demonstrated significant protection [AMF: Md 1,5(1-3); AMF+IL-11: Md 1(1-2); SAL: Md 3(3-3)], but this protection was not diferent for single dose of AMF (400 mg/Kg). All animals demonstrated a decrease in weight when use IL-11, so AMF in lower doses (100 and 200 mg/Kg) demonstrated significant effect in conservation the weight. The hemathologycal protection was evident in animals when has used AMF in diferent models. 30 cancer’s patients, submitted to treatment with various antineoplasic agents in presence or ausence of amifostine were compared with 20 healthy individuals, in a prospective case-control study, taking in consideration sex, age, type of neoplasia, antineoplasic used, diagnosis of clinical mucositis and detection of alterations in the intestinal permeability through urinary fathoming of lactulose and manitol by the HPLC-PAD. There was no difference in the groups regarding the demographic characters. The mannitol captation did noer in the tests realized, being, however, a considerable increase in the urinary recuperation of lactulose, identifying a broad passage of this sugar through the junction nexuses damaged (p<0,001). The reason lactulose-mannitol decrease in patientes treated with amifostine (p<0,001). When analysed patients that used cisplatin or derivates the citoprotection demontrated significant protection and the sugar captation was simmilar to the control group. In conclusion, the present study demonstrates that amifostine is able to reduces the incidence and severity of mucositis associated with chemotherapy treatment. Efficacy appears clinically acceptable at a relatively low dose that offers superior tolerability. Fhurther randomized studies are now required to determine the exactily mechanism of action and optimal dose of amifostine versus no treatment for this indication.
Descrição: MOTA, Maria Lurdemiler Saboia. Avaliação dos efeitos do agente citoprotetor amifostina na mucosite oral e disfunção da barreira intestinal : modelos experimentais em ratos e em pacientes portadores de câncer submetidos à quimioterapia antineoplástica. 2004. 202 f. Tese (Doutorado em Farmacologia) - Universidade Federal do Ceará, Fortaleza, 2004.
URI: http://www.repositorio.ufc.br/handle/riufc/3723
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