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Title in Portuguese: Progressão tumoral em camundongos submetidos ao modelo de depressão por separação materna e transplantados com melanoma na idade adulta: Achados fisiopatológicos.
Title: Tumor progression in mice submitted to the model of depression by maternal separation and transplanted with melanoma in adulthood: Physiopathological findings.
Author: Barreto, Francisco Stefânio
Advisor(s): Moraes Filho, Manoel Odorico de
Co-advisor(s): Gaspar, Danielle Macêdo
Keywords: Estresse Psicológico
Melanoma
Neoplasias
Issue Date: 31-Aug-2018
Citation: BARRETO, F. S. Progressão tumoral em camundongos submetidos ao modelo de depressão por separação materna e transplantados com melanoma na idade adulta: achados fisiopatológicos. 2018. 102 f. Tese (Doutorado em Farmacologia) - Faculdade de Medicina, Universidade Federal do Ceará, Fortaleza, 2018.
Abstract in Portuguese: A separação materna (SM) é uma adversidade precoce de vida (APV) que causa estresse, além de alterações homeostáticas importantes e duradouras. Neste contexto, promove a hiperatividade do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal e do sistema nervoso simpático, resultando em liberação de hormônios que possuem funções negativas sobre o sistema imune e que podem causar alterações fisiológicas que trazem consequências graves, como o desenvolvimento de comportamento tipo-depressão na idade adulta dos animais, bem como o desenvolvimento de tumores. Sabe-se que a depressão é mais incidente em mulheres e está relacionada a um pior prognóstico e resistência ao tratamento quimioterápico. Face às alterações homeostáticas causadas pela exposição a APV, o objetivo do presente trabalho foi verificar como as alterações fisiopatológicas promovidas pela SM pode afetar os mecanismos relacionados a progressão de melanoma murino B16F10 em fêmeas adultas da linhagem C57BL/6. Animais C57BL/6 (18-20 g) foram acasalados e, após o nascimento da prole, deu-se início o protocolo de SM. Para tanto, os camundongos foram submetidos a SM (1 h/dia) 24 h após o nascimento por 13 dias seguidos. Aos 60 dias de vida, as fêmeas resultantes passaram por avaliação comportamental (campo aberto, Y-maze, suspensão da cauda e nado forçado). Depois, foram divididas nos grupos: Controle (C), C + Tumor (T), SM e SM+T. As fêmeas dos grupos C+T e SM+T foram inoculadas (2,5x104 células/0,3 mL) com células de melanoma murino metastático B16F10 na região axilar da pata dianteira esquerda. A evolução ponderal foi acompanhada por 25 dias e, ao final desse período, o volume tumoral foi mensurado. Em seguida, os animais foram eutanasiados e o tumor, pulmão, fígado e glândulas suprarrenais foram coletados por ressecção cirúrgica, além do sangue, para análises posteriores. Nos animais adultos, a SM induziu comportamento tipo depressão, observado por déficit cognitivo e aumento do tempo de imobilidade no teste de suspensão da cauda, sem induzir alteração da locomoção. O crescimento do tumor foi influenciado pelas alterações fisiopatológicas desenvolvidas em virtude da SM. Houve dano de DNA em leucócitos do sangue periférico, bem como aumento da produção de espécies reativas de oxigênio em células mononucleares do sangue periférico. A SM promoveu elevação no número de monócitos circulantes no grupo SM+T. A imunoistoquímica realizada no tecido tumoral dos grupos C+T e SM+T revelou que houve aumento na expressão de IL-6 e mTOR fosforilado, além de redução na expressão de IDO-1, bem como resistência à apoptose (ensaio do TUNEL) e aumento da proliferação celular (expressão de Ki-67) no grupo SM+T. Não houve diferença na expressão das citocinas VEGF e TGF-β, analisadas por ELISA, no tecido tumoral desses dois grupos. A SM produziu alterações fisiopatológicas duradouras que culminaram em uma maior cinética de crescimento tumoral em camundongos fêmeas adultas da linhagem C57BL/6.
Abstract: Maternal separation (MS) is an early life adversity (ELA) that causes stress, as well as important and long-lasting homeostatic changes. In this context, it promotes hyperactivity of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis and the sympathetic nervous system, resulting in the release of hormones that have negative functions on the immune system and that can cause physiological alterations that have serious consequences, such as the development of type-depression behavior in adulthood of animals, as well as the development of tumors. It is known that depression is more incident in women and is related to a worse prognosis and resistance to chemotherapeutic treatment. In view of the homeostatic changes caused by exposure to ELA, the objective of the present study was to verify how the pathophysiological changes promoted by MS might affect the mechanisms related to the progression of murine melanoma B16F10 in adult females mice of the C57BL/6 lineage. Animals C57BL/6 (18-20 g) were mated and, after the birth of the offspring, the MS protocol was started. At 60 days of life, the resulting females underwent behavioral evaluation (open field, Y-maze, tail suspension and forced swimming test). Then, they were divided into the groups: Control (C), C + Tumor (T), MS and MS + T. The females of the C + T and MS + T groups were inoculated (2.5x104 cells/0.3 mL) with metastatic murine melanoma B16F10 cells in the axillary region of the left front paw. The weight evolution was followed up for 25 days and, at the end of that period, the tumor volume was measured. Afterward, the animals were euthanized and the tumor, lung, liver and adrenal glands were collected by surgical resection, in addition to blood, for further analysis. In adult animals, MS induced a depression-like behavior, observed by the cognitive deficit and increased immobility time in the tail suspension test, without inducing locomotion alteration. Tumor growth was influenced by the pathophysiological changes developed by MS. There was DNA damage in peripheral blood leukocytes as well as increased production of reactive oxygen species in peripheral blood mononuclear cells. MS promoted elevation in the number of circulating monocytes in the MS + T group. Immunohistochemistry performed on tumor tissue from the C + T and MS + T groups revealed increased IL-6 and phosphorylated mTOR expression, reduced IDO-1 expression, as well as resistance to apoptosis (TUNEL assay) and increased cell proliferation (Ki-67 expression) in the MS + T group. There was no difference in the expression of the VEGF and TGF-β cytokines, analyzed by ELISA, in the tumor tissue of these two groups. MS produced long-lasting pathophysiological changes that culminated in increased tumor growth kinetics in adult female mice of the C57BL/6 lineage.
URI: http://www.repositorio.ufc.br/handle/riufc/37390
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