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Title in Portuguese: Efeitos antidepressivos da cumarina no modelo de depressão induzido por corticosterona: envolvimento noradrenérgico, serotoninérgico, neuroinflamatório e antioxidante
Title: Antidepressant effects of coumarin in the corticosterobe-induced depression model: serotoninergic, neuroinflammatory and antioxidant
Author: Jucá, Mércia Marques
Advisor(s): Patrocínio, Silvana Maria Mendes Vasconcelos
Co-advisor(s): Júnior, José Eduardo Ribeiro Honório
Keywords: Corticosterona.
Cumarina.
Comportamento.
Estresse oxidativo
Neuroinflamação.
Issue Date: 2018
Citation: JUCÁ, M. M. (2018)
Abstract in Portuguese: Depressão é considerada um grande problema de saúde pública por interferir significativamente na qualidade de vida das pessoas. O tratamento farmacológico da depressão disponível atualmente é ineficaz para cerca de 30% dos pacientes, apresenta efeitos colaterais importantes e início tardio da resposta terapêutica. Neste contexto, há um crescente interesse por estudos de novas substâncias bioativas, que não apresentem esses problemas dos fármacos disponíveis no mercado. A Cumarina (1,2-benzopirona) é um composto aromático encontrado em várias espécies vegetais, com ações biológicas tanto na periferia, como no sistema nervoso central. O objetivo dessa pesquisa foi estudar os efeitos antidepressivos da cumarina no modelo animal de depressão induzido por administração crônica de corticosterona (Cort). Para o estudo foram utilizados camundongos Swiss machos, pesando entre 25 a 30g, e o seguinte protocolo de tratamento: a) Grupo controle; b) Grupo Cort; c) Grupos Cort e cumarina [Cort -20mg/kg durante 14 dias. Entre o 15º e o 21º dia, os camundongos receberam Cort + Cumarina (0,5, 5 ou 50 mg/kg.)]. No último dia de tratamento, uma hora após a administração das substâncias, os animais foram submetidos aos testes comportamentais de campo aberto, labirinto em cruz elevada, nado forçado e preferência por sacarose. Para elucidar o mecanismo de ação da cumarina foi realizado, no teste de nado forçado, o pré-tratamento com fármacos relacionados aos sistemas noradrenérgicos, dopaminérgico e serotoninérgicos. Imediatamente após esses testes, os animais foram sacrificados e as áreas cerebrais [hipocampo (HC), córtex pré-frontal (CPF) e corpo estriado (CE)] dos animais foram dissecadas para realização dos testes de estresse oxidativo e neuroinflamatórios. Os resultados obtidos mostraram que o tratamento com Cort causou efeito ansiogênico e depressor similar com comportamento do tipo anedonia. A administração de cumarina, principalmente na maior dose (50mg/kg), foi capaz de reverter os efeitos depressivos da Cort sendo esse mecanismo de ação relacionado aos sistemas noradrenérgicos e serotoninérgicos. Quanto aos resultados do estresse oxidativo, os animais tratados com Cort apresentaram aumento de malondialdeído (MDA) e nitrito em todas as áreas estudadas. Efeito este revertido pela cumarina em todas as doses estudadas. Cort aumentou a expressão de Fator nuclear kappa B (NF-κB) e Fator de Necrose Tumoral α (TNFα) no hipocampo. Esse efeito foi somente revertido pela cumarina na dose de 50mg/kg. Conclui-se que a administração de cumarina foi capaz de reverter o comportamento tipo depressivo induzido pela administração repetida de corticosterona. Os efeitos antidepressivos da cumarina ocorreram pelos mecanismos serotoninérgicos e noradrenérgicos, além do envolvimento da ação antioxidante e anti-inflamatória deste composto. Deste modo sugere-se que a cumarina apresenta um potencial terapêutico que poderá ser utilizado no tratamento dos transtornos depressivos.
Abstract: Depression is considered a major public health problem because it significantly interferes with people's quality of life. Pharmacological treatment of currently available depression is ineffective for about 30% of patients, has significant side effects and late onset of therapeutic response. In this context, there is a growing interest in studies of new bioactive substances that do not present those problems. Coumarin (1,2-benzopyrone) is an aromatic compound found in various plant species, with biological actions of this substance both in the periphery and in the central nervous system. The aim of this study was to study the antidepressant effects of coumarin in the animal model of resistant depression induced by repeated administration of corticosterone (CORT). For the study, male Swiss mice weighing between 25 and 30g were used, which received the following treatment protocol: a) Control group; b) CORT group; c) CORT and coumarin group [CORT 20 mg/kg for 14 days. Between the 15th and the 21st day, the mice received CORT + coumarin (0.5, 5 or 50 mg/kg.)]. On the last day of treatment, one hour after the administration of the substances, the animals were submitted to open field test, elevated plus maze test, forced swim test and sucrose preference test. To elucidate the mechanism of action of coumarin, pre-treatment with drugs related to the noradrenergic, dopaminergic and serotonergic systems was performed only in the forced swim test. Immediately after those tests, the animals were sacrificed and the brain areas [hippocampus (HC), prefrontal cortex (CPF) and striatum (EC)] of the animals were dissected for oxidative and neuroinflammatory stress tests. The results showed that the treatment with CORT caused an anxiogenic and depressant-like effects, as well as behavior of anhedonia type. The administration of coumarin, especially at the highest dose (50 mg/kg), was able to reverse the depressant effects of CORT, being this mechanism of action related to noradrenergic and serotonergic systems. As for the oxidative stress results, the animals treated with CORT showed an increase of malondialdehyde (MDA) and nitrite in all studied areas, being these effects reversed with all studied doses of coumarin. CORT increased expression of nuclear factor-kappa B (NF-κB) and tumor necrosis factor alpha (TNFα) in the hippocampus, being these effects reversed only by coumarin in the dose of 50 mg/kg. In conclusion, coumarin was able to reverse depressant-like behavior induced by repeated administration of corticosterone. The antidepressant effects of coumarin are related to the serotonergic and noradrenergic systems, as well as its antioxidant and anti-inflammatory actions of this compound. That way, it´s suggested that coumarin has a therapeutic potential that can be used in the treatment of depressive disorders.
Description: JUCÁ, Mércia Marques. Efeitos antidepressivos da cumarina no modelo de depressão induzido por corticosterona: envolvimento noradrenérgico, serotoninérgico, neuroinflamatório e antioxidante. 2018. 96 s. Tese (Doutorado em Biotecnologia)-Universidade Federal do Ceará, Fortaleza, 2018.
URI: http://www.repositorio.ufc.br/handle/riufc/37461
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