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Title in Portuguese: Efeitos renais de complexos de rutênio e sua ação na proteção da lesão aguda induzida por isquemia e reperfusão
Title: Renal effects of ruthenium complexes and their action in the protection of acute injury induced by ischemia and reperfusion
Author: Alves, Natacha Teresa Queiroz
Advisor(s): Monteiro, Helena Serra Azul
Keywords: Lesão Renal Aguda
Isquemia
Perfusão
Óxido Nítrico
Issue Date: 4-Jul-2018
Citation: ALVES, N. T. Q. Efeitos renais de complexos de rutênio e sua ação na proteção da lesão aguda induzida por isquemia e reperfusão. 2018. 108 f. Tese (Doutorado em Farmacologia) - Faculdade de Medicina, Universidade Federal do Ceará, Fortaleza, 2018.
Abstract in Portuguese: Nas células endoteliais, o óxido nítrico (NO) é o principal reponsável pela manutenção da homeostase vascular. A lesão de isquemia/reperfusão (I/R) é uma causa comum de lesão renal aguda (LRA) em contextos clínicos.Estudos realizados com nitrosilo complexos de rutênio mostraram proteção em modelo de I/R cerebral, bem como propriedades anti-inflamatórias e antioxidantes em modelo de lesão gástrica. Portanto, com o intuito de buscar novas alternativas terapêuticas para patologias renais que envolvam o comprometimento da via NO/GCs/GMPc, o trabalho buscou investigar os efeitos renais de complexos de rutênio (FOR 811 A e FOR 011 A)e seus possíveis efeitos nefroprotetores em modelo LRA.Para avaliação dos efeitos hemodinâmicos renais dos complexos de rutênio, foram realizados experimentos de perfusão de rim isolado, análises de parâmetros bioquímicos das amostras coletadas e quantificação de GMPc por ELISA. Realizaram-se também experimentos em modelo de I/Rin vitro em linhagens de células tubulares renais LLC-MK2 e ensaio de respiração celular por citometria de fluxo. Modelo de I/R in vivo com nefrectomia direita e clampeamento da artéria renal esquerda foi realizado, além de dosagens bioquímicas, de estresse oxidativoe imunohistoquímica para iNOS e TNF-α.O projeto foi aprovado pelo Comitê de Ética no Uso de animais CEUA/UFC sob o númerode protocolo 83/2017. Na perfusão, os compostos FOR 811 A (1,0 µmol/L) e FOR 011 A (1,0 µmol/L) promoveram aumento da pressão de perfusão, resistência vascular renal e fluxo urinário. O FOR 811 A (0,3 µmol/L, 1,0 µmol/L) diminuiu os transportes totais e proximais de sódio, potássio e cloreto. O FOR 011 A diminuiu os transportes totais e proximais de sódio e cloreto.Os grupos NPS e FOR 811 A (em ambas as concentrações) aumentaram os níveis de GMPc nos rins perfundidos. Em linhagem de células LLC-MK2, apenas o FOR 811 A demonstroupotencial efeito protetor da disfunção respiratória causada pela lesão por I/R. Em modelo de I/R in vivo, o tratamento com FOR 811 A (10mg/kg) diminuiu níveis séricos de creatinina, ureia e fraçãode excreção de sódio e potássio. Em comparação ao grupo I/R, o grupo I/R 811 A não alterou os níveis de nitrito/nitrato, aumentouos níveis de GSH, e diminuiu a marcação de iNOS e TNF-α por imunohistoquímica. Portanto, o FOR 811 A mostrou alterações na hemodinâmica renal que parecem ser mediadas pela ativação de GCs, propriedades antioxidantes e efeito protetor diante de parâmetros de nefrotoxicidade.
Abstract: In endothelial cells, the nitric oxide (NO) is the main responsible for the maintenance of vascular homeostasis. Ischemia/reperfusion injury (I/R) is a common cause of acute renal injury in clinical settings. Studies with nitrosyl ruthenium complexes have shown protection in the cerebral ischemia/reperfusion model, as well as anti-inflammatory and antioxidant properties in a gastric lesion model. The aim of this study was to investigate the renal effects of ruthenium complexes (FOR 811A and FOR 011 A) and its possible nephroprotective effects in the treatment of renal pathologies involving the NO/GCs/cGMP pathway. In order to evaluate the renal hemodynamic effects of ruthenium complexes, isolated kidney perfusion experiments were performed and biochemical parameters were analyzed for the samples collectedand quantification of cGMP by ELISA. I/R model in vitro were performedin LLC-MK2 renal tubule cells line and cell respiration assay by flow cytometry.In vivo I/R model with right nephrectomy and renal artery clamping was performed, besides biochemical analyses,oxidative stressand immunohistochemistry for iNOS and TNF-α.The project was approved by the EthicsCommittee on Use of Animals (CEUA)/UFC under protocol number 83/2017.In isolated kidney perfusion, the compounds FOR 811 A (1,0 μmol/L) and FOR 011 A (1,0 μmol/L) promoted increase perfusion pressure, renal vascular resistance and urinary flow. The FOR 811 A (0,3 μmol/L,1,0 μmol/L) decreased the total and proximal transports of sodium, potassium and chloride.The SNP and FOR 811 A groups (both concentrations) increased cGMP levels in the perfused kidneys.Thefore, the FOR 011 decreased in total and proximal transport of sodium and chloride. In LLC-MK2 cells line, only FOR 811 A demonstrated potential protective effect of respiratory dysfunction caused by I/R injury. In I/R model in vivo, the treatment with FOR 811 A decreased serum creatinine levels, urea and fraction of excretion of sodium and potassium. In comparison to group I/R, the I/R 811 A did not alter the nitrite/nitrate levels, increased GSH levels, decreased marking iNOS and TNF-α by immunohistochemistry. Therefore, the 811 A showed changes in renal hemodynamics that appear to be mediated by the activation of GCs, antioxidant properties and protective effect against nephrotoxicity parameters.
URI: http://www.repositorio.ufc.br/handle/riufc/37847
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